Terapi med antiplateletmidler og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Risiko-fordel-forhold

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), herunder acetylsalicylsyre (ASA), er nu vidt brugt til at lindre smerter, reducere betændelse og lavere feber.

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er), herunder acetylsalicylsyre (ASA), er nu vidt brugt til at lindre smerter, reducere betændelse og lavere feber. Derudover bruges lave doser ASA normalt til den primære og sekundære forebyggelse af hjerte-kar-sygdomme (CVD) og cerebrovaskulære sygdomme. Dette er den mest almindelige klasse af medicin, der bruges i USA. NSAID'er bruges mere ofte hos ældre patienter. En undersøgelse af mennesker over 65 år viste, at 70% af dem bruger NSAID'er mindst en gang om ugen, og 34% af patienterne, ud af det samlede antal, der tager NSAID'er, bruger dem dagligt [1]. Blandt NSAID'er, der blev taget en gang om ugen, sejrede ASA (60%). I 2004 blev der foretaget mere end 111 millioner NSAID-recept i USA, de fleste af dem ikke til patienter med CVD, men til patienter med gigt og sygdomme i muskuloskeletalsystemet [2]. I 1990 blev 37,9 millioner patienter med gigt diagnosticeret i USA, hvilket tegner sig for 15% af landets befolkning. I 2020 forventes en stigning at nå 59,4 millioner, dvs. med 57% sammenlignet med 1990, hvilket resulterer i, at der forventes en stigning i NSAID-indtagelsen [1].

Mekanismen for virkning af NSAID'er er at hæmme cyclooxygenase, et enzym involveret i dannelsen af ​​prostaglandiner fra arachidonsyre.

Der er to isoformer af cyclooxygenase - cyclooxygenase-1 (COX-1) og cyclooxygenase-2 (COX-2). COX-1 findes i næsten alle væv. På blodplader sikrer det omdannelse af arachidinsyre til thromboxan, og i væggene i maven og tarmene er det en kilde til cytoprotektive prostaglandiner, der beskytter slimhinderne. COX-2 er normalt til stede i hjernen, renal cortex og i endotelceller, hvilket tilvejebringer prostacyclin syntese [3]. I andre væv er ekspressionen af ​​COX-2-genet forbundet med inflammation, for eksempel blev en stigning i indholdet af COX-2 i synovialvæsken i leddene hos patienter med rheumatoid arthritis afsløret..

Ikke-selektive NSAID'er hæmmer begge COX-isoformer. Det antages, at den vigtigste terapeutiske virkning af disse midler tilvejebringes ved virkningen på COX-2, medens undertrykkelse af COX-1 bidrager til forekomsten af ​​skade på slimhinden i mave-tarmkanalen (GIT).

Selektive COX-2-hæmmere (coxibs) blev skabt for at erstatte ikke-selektive NSAID'er for at opnå den samme effektivitet med en lavere forekomst af gastrointestinale bivirkninger. COX-hæmmere påvirker dannelsen af ​​vigtige regulatorer af hæmostase - thromboxan og prostacyclin. Thromboxan dannes overvejende i blodplader, hvilket forårsager blodpladeaktivering, vasokonstriktion og proliferation af glat muskelceller. Kun COX-1 dannes i blodplader, derfor kan midler, der hæmmer COX-1, påvirke syntesen af ​​thromboxan i dem. Prostacyclin produceres af vaskulære endotelceller og er ikke kun en hæmmer af blodpladeaktivering, men har også en vasodilaterende virkning. Vaskulære endotelceller kan udtrykke begge COX-isoformer. Aktivering af disse celler ved inflammatorisk stimuli og forskydningsspænding i blodstrømmen resulterer i COX-2-ekspression. Produktionen af ​​COX-2 induceres i endotelceller, som igen bestemmer niveauet for prostacyclin-syntese i kroppen [3].

Det blev fundet, at coxiba COX-2-hæmmere ikke påvirker blodpladeaggregeringen, mens de samtidig undertrykker dannelsen af ​​prostacyclin [3]. Baseret på dette er der en mulighed for, at en ændring i forholdet mellem thromboxan og prostacyclin kan bidrage til forekomsten af ​​trombose. Hos raske individer er stigningen i risikoen for dannelse af tromber lille, da det vaskulære endotel udskiller andre beskyttende stoffer, især nitrogenoxid. Imidlertid bliver det reelt i nærvær af forskellige samtidige sygdomme, hvor sandsynligheden for trombose også øges. I denne henseende anbefalede den britiske komité for sikkerhed for lægemidler hurtigst muligt at overføre til en alternativ (ikke-COX-2-selektiv) behandling af patienter med koronar hjertesygdom eller cerebrovaskulær sygdom, der behandles med nogen af ​​COX-2-hæmmere. Lignende henstillinger vedrørende brugen af ​​selektive COX-2-hæmmere blev udstedt af FDA [4] og bemærkede, at anvendelsen af ​​selektive COX-2-hæmmere ifølge kontrollerede kliniske studier kan være forbundet med en øget risiko for alvorlige hjerte-kar-hændelser.

ASA i kardiobeskyttende doser inhiberer hovedsageligt irreversibelt COX-1, hvilket forårsager dets acetylering, og det inaktiverede enzym kan ikke genopfyldes på ikke-nukleare blodplader. Dette er grundlaget for den hjertebeskyttende kliniske effekt af lave doser ASA..

Et stort antal mennesker, der tager ASA i en hjertebeskyttelsesdosis, lider af kroniske smerter, og tager derfor både traditionelle NSAID'er og selektive COX-2-hæmmere. En undersøgelse af patienter, der tager selektive COX-2-hæmmere, viste, at mere end 50% af dem tager ASA [5].

NSAID'er i kombination med ASA - risikoen for at udvikle erosive og ulcerative læsioner fra mave-tarmkanalen

Ved brug af alle NSAID'er, inklusive COX-2-hæmmere og traditionelle NSAID'er i kombination med ASA i hjertebeskyttende doser, øges risikoen for mavesårssygdom markant. Derfor bør gastroprotektiv behandling anvendes til patienter med øget risiko i henhold til anbefalingerne fra 2008 Consensus ACCF (American College of Cardiology Foundation) / ACG (American College of Gastroenterology) / AHA (American Heart Association). Forskellige bivirkninger fra mave-tarmkanalen og ulcerative læsioner forekommer hos hver tyvende patient, der behandles med NSAID, og ​​i alderdom hos 1 ud af 7 patienter [6]. Dyspepsi, mavesmerter eller ubehag forekommer ofte hos patienter med NSAID, inklusive ASA. Og selvom dyspepsi ikke er en klar prediktor for mavesår, er det ret almindeligt hos disse patienter. Et antal patienter, der tager NSAID'er, er opmærksomme på den øgede hyppighed af symptomer på refluksøsophagitis [7]. I løbet af året ligger hyppigheden af ​​gastrointestinale komplikationer i denne kategori af patienter fra 2% til 4,5% [6], og risikoen for blødning og perforation er 0,2-1,9% [8]. Alene i USA på grund af sådanne komplikationer indlægges cirka 107 tusind patienter med gigt årligt, hvoraf 16,5 tusind indlæggelser ender i døden [7]. I denne forbindelse anbefales det at bruge lavere doser af NSAID'er, bruge mere "sikrere" NSAID'er og øge brugen af ​​protonpumpehæmmere (PPI'er). Hos ældre patienter øges risikoen for dødsfald som følge af komplikationer fra mave-tarmkanalen tre gange, selvom patienten får ordineret lavere doser under hensyntagen til hans alder og tilstand, og også, på trods af indtagelse af selektive hæmmere, COX-2 [9]. Ifølge data fra det amerikanske departement for veterananliggender har ca. 43% af de ældre mennesker en høj risiko for at udvikle forskellige gastrointestinale komplikationer på grund af brugen af ​​NSAID'er, og folk over 65 år har en meget høj risiko (ca. 87%) [10]. Hvis dødelighed som følge af komplikationer fra mave-tarmkanalen som følge af brugen af ​​NSAID'er isoleres separat, ville den rangere som 15. blandt de mest almindelige dødsårsager i USA [11]. Patienter, der tager NSAID'er i kombination med ASA, repræsenterer en anden højrisikogruppe. Når ikke-selektive NSAID'er kombineres med ASA, er den årlige risiko for at udvikle komplikationer fra mave-tarmkanalen 5,6%, og kombinationen af ​​ASA med coxibs giver ikke kun ikke yderligere mavebeskyttelse, men øger også risikoen til 7,5% pr. År. En række observationsundersøgelser har bekræftet, at det at tage endda lave doser af ASA i kombination med NSAID øger forekomsten af ​​gastrointestinale komplikationer med 2-4 gange. For eksempel er hyppigheden af ​​årlige indlæggelser i de skandinaviske lande 0,6% for patienter, der kun tager en ASA i lave doser, og kombinationen af ​​de samme doser ASA med ikke-selektive NSAID øger denne indikator til 1,4% pr. År [12 ].

Undersøgelser, hvor gastroskopi blev udført for at overvåge patienternes tilstand, bekræftede muligheden for coxibs og ikke-selektive NSAID'er for at forbedre den ulcerogene virkning af ASA [13, 14]. Valget af NSAID'er hos patienter bør således ledsages af en diskussion af risikoen for komplikationer fra både mave-tarmkanalen og det kardiovaskulære system. Mere komplette data om mulighederne for at bruge coxibs og ikke-selektive NSAID'er vil blive opnået efter afslutningen af ​​den store PRECISION-undersøgelse, og dette vil sandsynligvis bringe en klarhed i effektiviteten og sikkerheden af ​​NSAID'er..

ASA-brug og risikoen for tarmkomplikationer

I henhold til ACCF / ACG / AHA-retningslinjerne anbefales gastrobeskyttelsesbehandling til patienter med risiko for dårlige resultater. Risikoen for at udvikle komplikationer fra mave-tarmkanalen stiger med en stigning i dosis af ASA, og til kontinuerlig brug bør ASA ikke ordineres unødigt i en dosis, der er højere end 81 mg / dag. American Heart Association anbefaler brug af lave doser ASA til patienter med en 10-årig risiko for hjerte-kar-sygdom på mere end 10% [15]. Med henblik herpå tager mere end 50 millioner mennesker i USA konstant ASA i doser på 325 mg pr. Dag eller mindre [16]. Brug af lave doser ASA ledsages af en 2-4 gange stigning i risikoen for at udvikle komplikationer fra mave-tarmkanalen [17, 18], og brugen af ​​enteriske eller bufrede former af lægemidlet reducerer ikke risikoen for blødning [19, 20].

Den gennemsnitlige risiko for gastrointestinale komplikationer blev vurderet, når man tog kardiobeskyttende doser af ASA. Det var omkring 5 tilfælde pr. 1000 patienter, der tog ASA pr. År. Blandt ældre patienter steg oddsforholdet for blødning med stigende doser fra 75, 150 til 300 mg pr. Dag, svarende til henholdsvis 2,3, 3,2 og 3,9 [17]. Reduktion af ASA-dosis førte ikke til et fald i den antitrombotiske virkning, men stigningen var ledsaget af en øget risiko for blødning [21]. Kompleksiteten af ​​dosisvalg stammer fra modstridende data. Indtil videre er der udført mere end 14 randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser ved hjælp af ASA i en hjertebeskyttelsesdosis på 75 til 325 mg pr. Dag, hvor lave doser var forbundet med en øget forekomst af komplikationer. Observationsundersøgelser bekræfter også, at ASA ved højere doser fører til en øget risiko for gastrointestinale komplikationer [17, 22]. American Heart Association anbefaler at reducere den daglige dosis af ASA fra 325 mg til 81 mg hos patienter med høj risiko for udvikling af gastrointestinale komplikationer [1]. Imidlertid foreslår nogle eksperter, at man bruger ASA i en daglig dosis på 325 mg i en måned hos patienter efter koronarstarteri, selvom der ikke er klare data om, hvorvidt denne dosis virkelig er nødvendig [1]. I øjeblikket har denne fremgangsmåde ingen klar begrundelse, da der ikke er nogen data om den yderligere positive effekt af høje doser ASA (hvis vi ikke taler om akut koronarsyndrom) på baggrund af en stigning i mave-tarm-risici. Nøglen skal være fordelen, som er at reducere risikoen for blødning i mave ved dosisreduktion. Den optimale dosis af ASA er ukendt. Data fra Antithrombotic Trialists 'metaanalyse for samarbejde bekræfter indirekte, at høje doser ASA ikke er mere effektive på befolkningsniveau [23]. Data fra den observationsundersøgelse CURE (Clopidogrel i ustabil angina for at forhindre tilbagevendende hændelser) indikerer den manglende fordel ved høje doser ASA og en øget risiko for blødning på baggrund af dem [24]. Brug af enteriske eller bufrede former af lægemidlet reducerer ikke risikoen for blødning [19, 20, 25], hvilket antyder tilstedeværelsen af ​​en systemisk bivirkning af ASA i mave-tarmkanalen..

Den højeste risikofaktor for udvikling af komplikationer fra fordøjelseskanalen er en historie med mavesår, især kompliceret af blødning. Alder er også en vigtig risikofaktor, der stiger fra 60 år. Selvom mandligt køn ikke er en vigtig risikofaktor, bemærkes det, at risikoen hos mænd er lidt højere end hos kvinder [26].

Kombinationer af blodplader og antikoagulantia

Risikoen for komplikationer forbundet med brugen af ​​en kombination af blodplader og antikoagulantia er velkendt. I henhold til ACCF / ACG / AHA-anbefalingerne er kombinationen af ​​ASA med antikoagulantia (inklusive ufraktioneret heparin, lavmolekylær heparin og warfarin) forbundet med en signifikant stigning i risikoen for blødning, for det meste gastrointestinal. Denne kombination skal bruges til vaskulær trombose, arytmier og valvulær sygdom, og patienter bør få samtidig PPI-behandling. Når man tilføjer warfarin til ASA og clopidogrel, er det nødvendigt at kontrollere det internationale normaliserede forhold (INR) i området fra 2,0 til 2,5 [26].

Antiplateletbehandling er vidt brugt til behandling af patienter med iskæmisk hjertesygdom (IHD), herunder akut koronarsyndrom (ACS) [1]. En metaanalyse af fire randomiserede forsøg, der sammenlignede ACS-behandling med en kombination af ufraktioneret heparin og ASA versus ASA alene, viste en stigning på 50% i forekomsten af ​​større blødninger i kombinationsterapigruppen sammenlignet med ASA alene-gruppen [27, 28]. Heparin med lav molekylvægt i kombination med ASA i behandlingen af ​​ACS førte også til en stigning i forekomsten af ​​større blødninger, som demonstreret i FRISC-1 (Fragmin under ustabilitet i koronar arteriesygdom-1) [29] og CREATE (klinisk forsøg med Reviparin og metabolske modulation i akut myokardie) Evaluering af infarationsbehandling) [30]. I en komparativ metaanalyse, der involverede mere end 25.000 patienter med ACS, var behandling med en kombination af warfarin og ASA mere at foretrække end ASA-monoterapi, men dette dobler risikoen for større blødninger [31]. Tilstedeværelsen af ​​venøs trombose antyder langvarig anvendelse af antikoagulantia, hvilket igen kan føre til en øget risiko for blødning i maurenes sygdom. Derfor er det nødvendigt at kontrollere INR-niveauet i området fra 2,0 til 2,5, skønt dette niveau hos patienter med mekaniske hjerteklapper kan være utilstrækkeligt, og det kan anbefales at øge det [26]. I denne henseende bør patienter med vaskulær trombose, arytmier og sygdomme i ventilapparatet modtage samtidig PPI-behandling..

Behandling og forebyggelse af erosive og ulcerative læsioner i mave-tarmkanalen på grund af brugen af ​​NSAID'er og ASA

I henhold til ACCF / ACG / AHA-anbefalingerne er PPI'er de valgte lægemidler til behandling og forebyggelse af gastrointestinale komplikationer på grund af brugen af ​​NSAID'er og ASA. De foreslåede fremgangsmåder til reduktion af risikoen for gastrointestinale komplikationer er vist i diagrammet.

Den ulcerogene virkning af NSAID'er er baseret på mekanismen for prostaglandinudtømning, og erstatningsterapi med syntetisk prostaglandin misoprostol bør reducere den negative virkning af NSAID'er. I en undersøgelse, der involverede raske frivillige, der tog ASA i en dosis på 300 mg pr. Dag, reducerede brugen af ​​misoprostol i en dosis på 100 mg pr. Dag i henhold til kontrolfibrogastroskopi signifikant forekomsten af ​​erosioner i den øvre mave-tarmkanal [32]. Derudover forhindrede misoprostol i en placebokontrolleret undersøgelse tilbagevendende gastriske mavesår hos patienter, der fik lavdosis ASA eller andre NSAID'er [33]. Imidlertid er brugen af ​​misoprostol forbundet med bivirkninger såsom tarmobstruktion og diarré, hvilket kan kræve seponering. Dette blev observeret i en stor undersøgelse af mere end 8000 patienter med leddegigt. Cirka 20% af patienterne, der fik misoprostol, faldt ud af undersøgelsen på grund af diarré i løbet af den første måned af undersøgelsen [34]. Derfor har dette stof på nuværende tidspunkt ikke fundet udbredt anvendelse for at forhindre ulcerogen virkning af NSAID'er..

Reduktion af saltsyreniveauer med konventionelle doser af H-antagonister2-receptorer fører ikke til forebyggelse af de fleste mavesår, der er forbundet med indtagelse af NSAID'er. Indtil nu er der ikke foretaget nogen store undersøgelser for at undersøge den kombinerede anvendelse af ASA med lægemidler fra denne gruppe. I denne henseende er brugen af ​​lægemidler fra PPI-gruppen et rimeligt alternativ. PPI'er giver en fordel i forhold til ranitidin og misoprostol til forebyggelse af NSAID-inducerede mavesår og dyspepsi. PPI - lægemidler beregnet til behandling af syreafhængige sygdomme i mave-tarmkanalen ved at reducere produktionen af ​​saltsyre ved at blokere i parietalcellerne i maveslimhinden i protonpumpen - H + / K + -ATPase. I studier med endoskopisk kontrol tog raske frivillige lansoprazol og omeprazol, hvilket reducerede risikoen for gastroduodenal skade, når de tog ASA i en dosis på 300 mg pr. Dag [35]. Disse data blev bekræftet ved resultaterne af epidemiologiske undersøgelser, hvor brugen af ​​PPI'er var forbundet med et fald i gastrointestinal blødning blandt patienter, der fik lave doser ASA [36, 37]. Det skal bemærkes, at den mest markante positive effekt til forebyggelse af gastrointestinale komplikationer, når man tager ASA, blev observeret i tilfælde, hvor PPI-terapi blev ledsaget af udryddelse af Helicobacter pylori [38]. Brug af ASA i kombination med PPI er den mest foretrukne taktik til reduktion af risikoen for tilbagevendende ulcusblødning hos patienter med en høj risiko for gastrointestinale komplikationer end brugen af ​​clopidogrel [39].

Hvis patienten ikke hører til gruppen med stor risiko for at udvikle mave-tarmkomplikationer, anbefales han at tage clopidogrel i kombination med ASA i mindst en måned efter at have lidt af akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet [1]. Behandling med clopidogrel i kombination med ASA i et år eller mere anbefales også til alle patienter efter transluminal koronar angioplastik med implantation af en medikamenteluerende stent [40]. Data fra kliniske forsøg såsom CURE [41], MATCH (Håndtering af Atherothrombosis med Clopidogrel hos højrisikopatienter) [42], CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Understanding) [43], bevise muligheden en betydelig stigning i risikoen for at udvikle mave-tarmkomplikationer i tilfælde af at bruge en sådan kombination sammenlignet med monoterapi med kun en af ​​dem. Derfor kan det hos patienter med en høj risiko for blødning være sikrere at bruge uovertrukne stenter, da i dette tilfælde kan brugen af ​​dobbelt blodplade-terapi være betydeligt kortere.

PPI og clopidogrel

Det skal bemærkes, at der i øjeblikket stilles spørgsmålstegn ved muligheden for at anvende PPI'er for at reducere risikoen for gastrointestinale komplikationer hos patienter, der tager clopidogrel, i forbindelse med de publikationer, der har vist sig med stigningen i uønskede hjerte-kar-hændelser. På det 32. årlige videnskabelige møde i Society for Cardiovascular Angiography and Intervention (SCAI) blev det således rapporteret, at den samtidige anvendelse af clopidogrel og almindelige PPI'er øger risikoen for alvorlige bivirkninger i hjertet, herunder hjerteinfarkt (MI), slagtilfælde, ustabil angina pectoris, behovet for at gentage koronar indgriben, koronar død. Undersøgelsen anvendte data om patienter, der tog clopidogrel fra Medco-databasen med 60 millioner amerikanere. Målet var at bestemme risikoen for hospitalisering med komplikationer hos patienter med stenter, mens PPI og clopidogrel blev ordineret. Patienter, der gennemgik transluminal koronar angioplastik med stenting, blev valgt blandt 41.063 patienter i Medco-databasen, hvoraf 9862 patienter samtidig tog PPI'er og 6828 patienter, der ikke tog PPI'er. Samtidig administration af clopidogrel i en dosis på 75 mg / dag og en PPI var mindst 293 dage. Ingen af ​​patienterne havde en historie med gastrointestinal blødning. Hos patienter, der tog PPI'er sammen med clopidogrel, var risikoen for større bivirkninger på hjerte-kar-sygdomme 25%, mens risikoen for patienter, der ikke tog PPI'er, var lavere på 17,9%. I denne henseende udsendte SCAI en officiel erklæring om, at det var nødvendigt med yderligere undersøgelse af dette emne. En lignende meddelelse blev offentliggjort af FDA, der indikerede et muligt fald i effekten af ​​clopidogrel, når man tog PPI'er (omeprazol) og en meddelelse om den uønskede anvendelse af en sådan kombination af lægemidler. Den negative virkning af kombinationen af ​​clopidogrel og PPI er forbundet med det faktum, at nogle PPI'er kan hæmme cytochrome P450 2C19, hvilket ændrer farmakokinetikken for clopidogrel [44]. Et eksempel er omeprazol, der hovedsageligt metaboliseres af isoenzymer CYP2C19 og CYP3A4. Den overordnede forbindelse har næsten 10 gange højere affinitet for CYP2C19 end for CYP3A4 [45]. I betragtning af en så hurtig og omfattende biotransformation medieret af isoenzymer 2C19 og 3A4 i CYP-systemet ser det ud til, at omeprazol interagerer med andre substrater eller hæmmere af begge systemer. Omeprazol og esomeprazol (den rene S-enantiomer af omeprazol) gennemgår de samme metaboliske ændringer. På trods af nogle (kvantitative, men ikke kvalitative) forskelle i arten af ​​de metaboliske reaktioner hos begge enantiomerer af omeprazol, ser det ud til, at den potentielle evne for esomeprazol og racemisk omeprazol til at deltage i lægemiddelinteraktioner ikke adskiller sig signifikant. Lanzoprazol metaboliseres også overvejende af CYP2C19 og CYP3A4 isoenzymer [46]. Resultaterne af et in vitro-studie indikerer en lignende grad af konkurrencedygtig hæmning af CYP2C19 ved anvendelse af lansoprazol eller omeprazol, selvom kliniske data om muligheden for dets interaktion med andre lægemidler, der metaboliseres af CYP2C19, er modstridende. En anden PPI, pantoprazol, metaboliseres også med deltagelse af CYP2C19 og CYP3A4, men sammenlignet med andre PPI'er har den en lavere affinitet for disse enzymer [46]. I modsætning til de fleste produkter, der er dannet i fase I-biotransformation af andre PPI'er, gennemgår den indledende metabolit af pantoprazol, 4-hydroxypanthoprazol, dannet som et resultat af eksponering for CYP-systemet, og gennemgår derefter sekundær (fase II) biotransformation ved konjugering med sulfat i cytosolen. Denne konjugationsreaktion, som er en relativt umættet sti til lægemiddelmetabolisme, tilskrives ofte pantoprazols lavere evne til at indgå i lægemiddelinteraktioner sammenlignet med andre PPI'er [46]. Hvis pantoprazol ikke hæmmer cytochrome P450 2C19, bør det ikke påvirke den metaboliske aktivering af clopidogrel, hvorimod andre PPI'er eller deres primære metabolitter faktisk hæmmer cytochrome P450 2C19 og potentielt kan reducere de fordelagtige virkninger af clopidogrel [46, 47]. Dette understøttes af de første data fra en befolkningsundersøgelse, der blev foretaget blandt Ontarians over 66 år, som var indlagt til behandling af akut myokardieinfarkt (AMI) fra 2002 til 2007. [48]. Som et resultat af undersøgelsen blev følgende databaser undersøgt: "Ontario Public Drug Program" - indeholder komplette data om behandlingen af ​​patienter; "Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database" - afspejler detaljerede medicinske og diagnostiske oplysninger om indlagte hospitaler; Ontario Health Insurance Plan - Indeholder oplysninger om læger, ambulante og polikliniske tjenester. Grundlæggende demografiske data, inklusive dødsdato, blev hentet fra databasen for registrerede personer, som indeholder oplysninger om alle Ontario, der nogensinde har set en læge. Funktionerne i disse databaser gjorde det muligt at undersøge sikkerheden ved et lægemiddel, herunder egenskaberne ved lægemiddelinteraktioner og de kliniske konsekvenser af sådanne interaktioner [48]. Observationen blev udført for patienter, der modtog clopidogrel inden for 90 dage efter udskrivning fra hospitalet eller før genindlæggelse af AMI. En gruppe patienter blev dannet, som tog clopidogrel i lang tid (mere end et år). Data fra 13.636 patienter blev analyseret i en undersøgelsesperiode på 69 måneder. Af disse modtog 2682 patienter PPI inden for 30 dage efter udskrivning og 4224 inden for 90 dage. Pantoprazol-administration var ikke forbundet med gentagelse af MI hos patienter, der blev behandlet med clopidogrel. I modsætning hertil var recept af andre PPI'er forbundet med en 40% stigning i risikoen for gentagelse af MI inden for 90 dage efter udskrivning fra hospitalet sammenlignet med gruppen af ​​patienter, der ikke fik ordineret disse PPI'er (OR = 1,40; 95% CI = 1,10-1,77 ). Blandt patienter, der behandles med clopidogrel efter AMI, øger samtidig brug af en PPI, der hæmmer cytochrome P450 2C19 (omeprazol, lansoprazol eller rabeprazol), risikoen for gentagelse af MI og muligvis resultater fra hæmning af metabolisk bioaktivering af clopidogrel. Denne virkning blev ikke set ved samtidig pantoprazolbehandling. Denne undersøgelse objektiverede vurderingen af ​​medikamentinteraktioner i en population med høj risiko for tilbagevendende koronarhændelser. Ifølge forfatterne af dette arbejde vil fremtidige undersøgelser af lægemiddelinteraktioner med clopidogrel vise, at samtidig behandling med clopidogrel, anden PPI-behandling end pantoprazol bør minimeres..

Det skal bemærkes, at fra en lang række lægemidler fra PPI-gruppen er interaktionsfunktionerne for kun to af dem, omeprazol og pantoprazol, blevet undersøgt mest detaljeret, medens funktionerne af esomeprazol, lansoprazol og rabeprazol er mindre veletablerede. Man skal være særlig opmærksom på valget af PPI'er, når de ordineres til patienter, der tager warfarin, da omeprazol og esomeprazol reducerer dens clearance, og dette kan føre til en uønsket stigning i den antikoagulerende virkning. Andre lægemidler fra PPI-gruppen - pantoprazol, lansoprazol og rabeprazol - har ingen indflydelse på warfarin-clearance og kan bruges i kombination med det. Man skal dog huske på, at funktionerne i interaktionen mellem lansoprazol og rabeprazol er blevet undersøgt i mindre grad end pantoprazol, hvorfor pantoprazol i dette tilfælde har en klar fordel, når man ordinerer PPI til sådanne patienter..

Spørgsmålet om medikamentinteraktion er især akut hos patienter med mave-tarmblødning, mens de tager antithrombotiske lægemidler. I nogle tilfælde er tilbagetrækningen af ​​disse lægemidler forbundet med risikoen for hjerte-kar-komplikationer, for eksempel hos patienter, der for nylig har gennemgået implantation af en medikamenteluerende koronarstent. I sådanne tilfælde skal stratificering af individualiserede risici udføres uden fejl. Baseret på konsensusudtalelsen fra eksperterne fra ACCF / ACG / AHA-organisationskomitéen for personer med kronisk blødning og en høj risiko for hjerte-kar-komplikationer, især med en nyligt indsat stent, bør dobbelt antiplateletbehandling fortsættes som krævet af den høje risiko for hjerte-kar-sygdomme, med fraværet af klart udtrykte kontraindikationer [1]. Under akutte tilstande, ledsaget af svær blødning fra mave-tarmkanalen, synes det rimeligt efter diskussion med specialister at afbryde antiplateletbehandling i kort tid, indtil blødningen stopper. Der er i øjeblikket ingen klare henstillinger om behovet for at afbryde antiplatelet-midler og tidspunktet for genoptagelse af denne terapi, men oftere genoptages terapien inden for 3–7 dage efter fraværet af en klinik til genblødning [1]. Den sandsynlige udvikling af hændelser hos sådanne patienter er endoskopisk behandling på baggrund af intravenøs PPI-administration, som skal ordineres under hensyntagen til lægemiddelinteraktioner, og derfor synes pantoprazol at være det valgte lægemiddel i denne kliniske situation.

De fleste medikamentinteraktioner og bivirkninger forbundet med PPI'er er forudsigelige og kan forhindres ved periodisk revurdering af behandlingen og / eller udvælgelse af medikamenter med et lavere potentiale for interaktioner. Den kliniske betydning af lægemiddelinteraktioner kan være af særlig betydning hos ældre, der har en høj risiko for interaktioner på grund af den samtidige indgivelse af mange medicin såvel som hos patienter, der tager lægemidler med et snævert terapeutisk interval. I sådanne tilfælde er det nødvendigt at foretrække et lægemiddel med en lav risiko for interaktion og en godt karakteriseret evne til at indgå sådanne interaktioner..

Antiplatelet agenter. Antikoagulanter. fibrinolytika.

Antifibrinolytika. hæmostatika.

Blodkoagulation (hæmokoagulation) forekommer, når den vaskulære væg beskadiges ved dannelse af en blodprop, der stopper blødningen. Hæmokoagulation tilvejebringes af et meget komplekst koaguleringssystem med flere trin, hvor snesevis af faktorer er involveret. Koagulationssystemets potentielle kraft er sådan, at hvis der ikke var nogen begrænsningsmekanismer (antikoaguleringssystem), da den udløses af den mindste grund, ville denne mekanisme føre til intravaskulær koagulering af alt blod. Derfor bevares den vitale proces med dannelse af trombe og stop af blødning af et komplekst antikoaguleringssystem. Blodkoagulation er en kompleks biokemisk og fysisk-kemisk proces, som et resultat af hvilket det opløselige blodprotein - fibrinogen omdannes til en uopløselig tilstand - fibrin.

De stoffer, der er involveret i denne proces, kaldes faktorer i blodkoagulationssystemet, der er opdelt i to grupper:

1) tilvejebringelse og acceleration af hæmokoaguleringsprocessen (acceleratorer);

2) bremse eller stoppe det (hæmmere).

13 faktorer i hæmokoagulationssystemet blev fundet i blodplasmaet. De fleste af faktorerne dannes i leveren, og vitamin K er påkrævet for deres syntese. Med mangel på eller formindskelse af aktiviteten af ​​blodkoagulationsfaktorer kan patologisk blødning observeres. Især med en mangel på plasmafaktorer, der kaldes antihemofile globuliner, forekommer forskellige former for hæmofili..

Lægemidler, der reducerer blodkoagulation.

Disse inkluderer medikamenter, der interfererer med hæmokoagulering i forskellige stadier af processen og lyser frisk dannede blodpropper. Behovet for sådanne midler opstår oftest hos patienter med hjerte-kar-patologi (åreforkalkning, sygdomme i cerebral og perifer cirkulation, blodforsyning til de nedre ekstremiteter osv.), Med forbrændinger og frostskader, under og efter plastisk kirurgi, i den umiddelbare postoperative periode hos patienter med risiko for trombose med betændelse i venerne i væggene, tromboemboli og andre patologiske tilstande.

Lægemidler, der reducerer blodkoagulation, inkluderer:

1. Antiplateletmidler (virker på det meget indledende stadium af trombedannelse) bruges hovedsageligt til profylaktiske formål;

2. Antikoagulantia med direkte og indirekte virkning, der forhindrer dannelse af fibrin - den trådformede basis af en trombe;

3. Fibrinolytiske stoffer (fibrinolytika) - direkte og indirekte virkning - aktiverer processen med trombuslys.

Antiplatelet agenter.

- Aspirin (Acetylsalicylsyre, Aspirin Cardio, Thrombo - ACC, Cardi ASK, Cardiomagnyl);

- Clopidogrel (Plavix, Zylt, Listab);

Acetylsalicylsyre (aspirin) - hæmmer irreversibelt cyclooxygenase (COX) i blodplader og vaskulært endotel og forstyrrer således dannelsen af ​​thromboxan A2 og prostacyclin. Det har en stabil effekt på blodpladeaggregation - 3-4 dage efter administration. Den optimale dosis af aspirin som antiplatelet middel er 0,1 - 0,25 g en gang dagligt (i tilfælde af nedsat hjernecirkulation) og 0,3 - 0,325 g - i tilfælde af ustabil angina pectoris og forebyggelse af gentagne hjerteanfald.

Bivirkning - ulcerogen på gastrisk slimhinde og (noget svagere) tarme.

Kontraindikationer - PUD, graviditet og overfølsomhed over for stoffet (observeret ved astma og andre allergier).

Ticlopidin (Tiklid) - har evnen til at hæmme faser af vedhæftning og reversibel aggregering. Handlingsmekanismen er ikke fuldt ud forstået. Det har ingen virkning på syntesen af ​​prostaglandiner (og thromboxan A2) og har ingen ulcerogen effekt.

Kontraindikationer - gravide og ammende kvinder, mavesår, hæmoragiske slagtilfælde, leversvigt, overfølsomhed, andre tilstande med trussel om blødning. Tildel 1 fane. 1 - 2 gange om dagen, i akutte situationer - antallet af modtagelser øges til 4, men på et kort kursus - 5-7 dage.

Normalt godt tolereret, nyttigt for patienter, der er kontraindiceret aspirin.

Bivirkninger - kvalme, epigastrisk smerte, diarré, trombocytopeni og agranulocytose, hududslæt, hæmoragiske komplikationer.

Dipyridamole (Curantil) - blodplademiddel, koronar dilator.

Indobufen (Ibustrin) er et selektivt lægemiddel, der blokerer for thromboxansyntese. Dens virkning udvikler sig 2-4 timer efter administration og varer 12-24 timer.

Ridogrel - thromboxane A2-receptorblokker.

Derudover bruges midler, der forbedrer de rheologiske egenskaber ved blod (fluiditet) - Pentoxifylline (Trental) og plasmasubstitutter fra dextran-gruppen (Reopolyglyukin, Polyglyukin osv.).

Indikationer for anvendelse af antiplatelet midler i den komplekse forebyggelse af debut og progression af trombose:

1. Prævention af trombose i aterosklerotiske læsioner af cerebrale kar (iskæmiske slagtilfælde osv.),

2. kunstig angina pectoris, rehabiliteringsperioden efter hjerteinfarkt, forebyggelse af efterfølgende koronararterie-trombose,

3. Prævention af iskæmiske lidelser i aterosklerotiske læsioner i karrene i de nedre ekstremiteter,

4.Kondition efter blodtransfusion, hæmodialyse, tilstand efter plastisk kirurgi af blodkar, hjerteklapper, andre komplekse plastiske operationer,

5. forebyggelse og behandling af venøse thrombi, især i dybe årer; forebyggelse af trombose efter plastisk kirurgi i vener.

antikoagulanter.

Lægemidler, der direkte kan hæmme enzymatiske reaktioner i hæmokoagulationskaskaden eller virke indirekte ved at hæmme syntesen af ​​blodbindende faktorer.

Hæmokoagulationskaskaden af ​​blod er en ordnet kæde af enzymatiske reaktioner, hvor adskillige koagulationsfaktorer er involveret i den obligatoriske involvering af calciumioner i et antal stadier.

Essensen af ​​hvert trin i hæmokoagulation er oversættelsen af ​​inaktive faktorer til aktive.

Trin 1 - den udløsende faktor er thromboplastiner, frigivet i tilfælde af vævsskade, erythrocytter, som et resultat dannes aktiv thrombin.

Trin 2 - thrombin virker på fibrinogen, som bliver til uopløselige fibrinstrenge.

Trin 3 - fibrinfilamenter falder ud på stedet for skader på karret, og blodceller "vikles sammen" i dem, og der dannes en trombe.

Afhængigt af mekanismen og handlingsbetingelserne er der:

- Heparin (Lyoton, Trombless);

hepariner med lav molekylvægt - Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex), Sulodexide (Wessel Duet F);

kombinerede lægemidler med heparin:

Dolobene (heparin + dimethylsulfoxid + dexpanthenol).
- hirudin;

Deres virkning forekommer meget hurtigt som et resultat af direkte inaktivering af en eller anden faktor; de er aktive både i kroppen og i reagensglasset..

1) coumarinderivater:

2) indandionderivater:

De virker kun i kroppen langsomt, men i længere tid ved at hæmme syntesen af ​​koagulationsfaktorer i leveren, påvirker ikke blodkoagulation i et reagensglas.

Direkte antikoagulantia.

Heparin er en normal fysiologisk antikoagulant, der konstant er til stede i karene og holder koagulationssystemet under kontrol, hvilket forhindrer dets inddragelse af ubetydelige årsager, holder hemocoagulationsprocessen inden for rationelle grænser for tid og skala. Det produceres af mastceller af løst bindevæv og basofile leukocytter og kan deponeres i forskellige organer.

På nuværende tidspunkt foretrækkes dets fraktioner med lav molekylvægt (Fraxiparin (Nadroparin), Enoxaparin (Clexane, Levonex). De opnås ved depolymerisering af heparin. De har en mere udtalt og stabil antikoagulerende virkning og giver færre komplikationer, primært af en allergisk karakter. Påfør subkutant (optimalt - subkutant væv i den forreste abdominalvæg).

Heparins virkningsmekanisme er kompliceret - essensen er, at et fragment af dets molekyle binder til et blodprotein - antithrombin III, der går fra en inaktiv form til en aktiv en, og som en del af et kompleks med heparin, blokerer den proteolytiske evne til koagulationsfaktorer i forskellige stadier af koagulationskaskaden.

Hæmmer mest pålidelig blodkoagulation i venerne. Forebygger både lokal dannelse af blodpropper og intravaskulær koagulation. Effekten udvikler sig næsten øjeblikkeligt og varer 8 - 12 timer.

Fraxiparin og Enoxaparin administreres subkutant, effekten - op til 18 timer.

Heparin - natrium anvendes i akutte tilfælde intravenøst ​​(akut myokardieinfarkt) og kritiske tilfælde - lungeemboli, skift derefter til intramuskulær eller subkutan administration hver 4. time. 1-2 dage før annullering reduceres den daglige dosis gradvist (forebyggelse af en mulig rekylreaktion - hyperkoagulation med pludselig abstinens.

Indikationer for anvendelse af heparin:

1. koronar trombose kompliceret af hjerteinfarkt.

2. trombophlebitis, forebyggelse af tromboembolisme.

3. større ortopædiske operationer, operationer i hjertet og blodkar. Med henblik på forebyggelse - 1 - 2 timer før operationen - derefter hver 8-12 timer og et sted mindst 7 dage efter.

4. operationer af hæmodialyse og ekstrakorporeal cirkulation.

5. tromboflebitis i de overfladiske vener i benene - heparin i form af en salve 2 gange om dagen (godt perforeret belægning + løs bandage).

Komplikationer ved brug af heparin:

- blødning forårsaget af utilstrækkelig underbygget dosering, dårlig hæmostase under operationen osv. Modgift - protamin - sulfat. Handlingen fortsætter med det samme og varer op til 2 timer.

- trombocytopeni (hos 25% af patienterne) og dets svære form (hos 5%).

- til heparin, mindre ofte til dens fraktioner med lav molekylvægt - overfølsomhed.

Kontraindikationer: blødning, hæmoragisk diathese, hæmofili, trombocytopeni, svær hypertension, hæmoragisk slagtilfælde, tuberkulose, mavesår, gravide kvinder (kun af sundhedsmæssige årsager).

Hirudin er et proteolytisk enzym i spytkirtlerne i medicinske igler. Inhiberer kun aktiv thrombin, inklusive blodpropper. Modtaget af genteknologi. Hirudoterapi bruges stadig i medicin.

Natriumcitrat - bruges næsten udelukkende til konservering af blod.

Generelle betingelser for valg af et dræningssystem: Dræningssystemet vælges afhængigt af arten af ​​det beskyttede.

Trækunderstøtte med én søjle og metoder til styrkelse af hjørnestøtter: Overheadlinjestøtter - konstruktioner designet til at understøtte ledninger i den krævede højde over jorden, vand.

Tværgående profiler af dæmninger og forstrande: I byområder er bankbeskyttelse designet under hensyntagen til tekniske og økonomiske krav, men tilknytning til æstetisk.

Papillære mønstre i fingrene er en markør for atletisk evne: dermatoglyfiske tegn dannes ved 3-5 måneders graviditet, ændrer sig ikke i løbet af livet.

Antikoagulantia og blodplader

Antikoagulantia og blodplader

Antikoagulantia og blodplade-midler er en gruppe af stoffer, der enten bremser blodkoagulationsprocessen eller forhindrer blodpladeaggregation og således forhindrer blodkar i at danne blodpropper. Disse lægemidler er vidt brugt til sekundær (mindre ofte primær) forebyggelse af hjerte-kar-komplikationer..

Fenindion

Farmakologisk virkning: indirekte antikoagulant; hæmmer syntesen af ​​protrombin i leveren, øger permeabiliteten af ​​væggene i blodkar. Effekten bemærkes efter 8-10 timer fra indgivelsesøjeblikket og når et maksimum efter 24 timer.

Indikationer: forebyggelse af thromboembolisme, thrombophlebitis, dyb venetrombose i benene, koronar kar.

Kontraindikationer: overfølsomhed over for lægemidlet, nedsat blodkoagulation, graviditet og amning.

Bivirkninger: mulig hovedpine, fordøjelsessygdomme, nyrefunktion, lever- og cerebral hæmopoiesis samt allergiske reaktioner i form af hududslæt.

Påføringsmetode: på den første behandlingsdag er dosis 120-180 mg i 3-4 doser, på 2. dag - 90-150 mg, derefter overføres patienten til en vedligeholdelsesdosis på 30-60 mg pr. Dag. Annullering af medikamentet udføres gradvist.

Udgivelsesform: tabletter på 30 mg, 20 eller 50 stykker pr. Pakning.

Særlige instruktioner: indtagelse af lægemidlet skal stoppes 2 dage før udbruddet af menstruation og ikke anvendes under det; ordineres med forsigtighed ved nyre- eller leverinsufficiens.

Fraxiparin

Aktiv ingrediens: nadroparin calcium.

Farmakologisk virkning: lægemidlet har antikoagulerende og antithrombotiske virkninger.

Indikationer: forebyggelse af blodkoagulation under hæmodialyse, dannelse af tromber under operationen. Også brugt til behandling af ustabil angina pectoris og tromboembolisme.

Kontraindikationer: overfølsomhed over for lægemidlet, høj risiko for blødning, skade på indre organer med en tendens til blødning.

Bivirkninger: oftere dannes et subkutant hæmatom på injektionsstedet, store doser af lægemidlet kan provosere blødning.

Påføringsmetode: injiceres subkutant i maven på taljeniveau. Doserne bestemmes individuelt.

Frigivelsesform: injektionsvæske, opløsning i engangssprøjter på 0,3, 0,4, 0,6 og 1 ml, 2 eller 5 sprøjter i en blister.

Særlige instruktioner: det er uønsket at bruge under graviditet, kan ikke administreres intramuskulært.

dipyridamol

Farmakologisk handling: i stand til at udvide koronarbeholdere, øger blodgennemstrømningen, har en beskyttende virkning på væggene i blodkar, reducerer blodpladernes evne til at klæbe sammen.

Indikationer: Lægemidlet er ordineret til forebyggelse af arterielle og venøse blodpropper, hjerteinfarkt, cerebrovaskulær ulykke på grund af iskæmi, mikrosirkulationsforstyrrelser samt til behandling og forebyggelse af spredt intravaskulær koagulationssyndrom hos børn.

Kontraindikationer: overfølsomhed over for lægemidlet, akut hjerteinfarktfase, kronisk hjertesvigt i dekompensationsstadiet, svær arteriel hypo- og hypertension, leversvigt.

Bivirkninger: mulig forhøjet eller nedsat hjertefrekvens, ved høje doser - koronar stjælsyndrom, blodtryksfald, dysfunktion i mave og tarm, svaghedsfølelse, hovedpine, svimmelhed, gigt, myalgi.

Påføringsmetode: for at forhindre trombose - gennem munden 75 mg 3-6 gange om dagen på tom mave eller 1 time før måltider; den daglige dosis er 300-450 mg, hvis nødvendigt kan den øges til 600 mg. Til forebyggelse af tromboembolisk syndrom på den første dag - 50 mg sammen med acetylsalicylsyre, derefter 100 mg; optagelsesfrekvens - 4 gange om dagen (annulleret 7 dage efter operationen, forudsat at acetylsalicylsyre fortsat tages i en dosis på 325 mg / dag) eller 100 mg 4 gange om dagen i 2 dage før operationen og 100 mg 1 time efter operationen ( om nødvendigt i kombination med warfarin). I tilfælde af koronarinsufficiens - inde, 25-50 mg 3 gange om dagen; i alvorlige tilfælde i begyndelsen af ​​behandlingen - 75 mg 3 gange om dagen, derefter reduceres dosis; den daglige dosis er 150-200 mg.

Frigivelsesform: overtrukne tabletter, 25, 50 eller 75 mg, 10, 20, 30, 40, 50, 100 eller 120 stykker pr. Pakning; 0,5% injektionsvæske, opløsning i ampuller på 2 ml, 5 eller 10 stykker pr. Pakning.

Særlige instruktioner: for at reducere sværhedsgraden af ​​mulige mave-tarmforstyrrelser vaskes medikamentet med mælk.

Under behandlingen skal du undlade at drikke te eller kaffe, da de svækker virkningen af ​​stoffet.

Plavix

Farmakologisk virkning: lægemiddel mod blodplader, stopper vedhæftningen af ​​blodplader og dannelse af blodplader.

Indikationer: forebyggelse af hjerteanfald, slagtilfælde og trombose af perifere arterier på baggrund af åreforkalkning.

Kontraindikationer: overfølsomhed over for lægemidlet, akut blødning, svær lever- eller nyresvigt, tuberkulose, lungetumorer, graviditet og amning, kommende kirurgiske indgreb.

Bivirkninger: blødning fra mave-tarmkanalen, hæmoragisk slagtilfælde, smerter i maven, fordøjelsesforstyrrelser, hududslæt.

Påføringsmetode: lægemidlet tages oralt, doseringen er 75 mg en gang dagligt.

Udgivelsesform: tabletter på 75 mg i blisterkonturpakninger, hver 14 stykker.

Særlige instruktioner: lægemidlet øger virkningen af ​​heparin og indirekte koagulanter. Brug ikke uden recept fra en læge!

Clexane

Aktiv ingrediens: enoxaparinnatrium.

Farmakologisk virkning: direktevirkende antikoagulant.

Det er et antitrombotisk medikament, der ikke har en negativ effekt på processen med blodpladeaggregation.

Indikationer: behandling af dyb venetrombose, ustabil angina pectoris og myokardieinfarkt i den akutte fase, samt til forebyggelse af tromboembolisme, venøs trombose osv..

Kontraindikationer: overfølsomhed over for lægemidlet, stor sandsynlighed for spontan abort, ukontrolleret blødning, hæmoragisk slagtilfælde, svær arteriel hypertension.

Bivirkninger: småpunktsblødninger, rødme og ømhed på injektionsstedet, øget blødning, allergiske hudreaktioner er mindre almindelige.

Påføringsmetode: subkutant i den øvre eller nedre laterale del af den forreste abdominalvæg. Til forebyggelse af trombose og tromboembolisme er dosis 20-40 mg en gang dagligt. Patienter med komplicerede tromboemboliske lidelser - 1 mg / kg kropsvægt 2 gange om dagen. Det sædvanlige behandlingsforløb er 10 dage.

Behandling af ustabil angina pectoris og hjerteinfarkt kræver en dosering på 1 mg / kg kropsvægt hver 12. time med samtidig brug af acetylsalicylsyre (100-325 mg en gang dagligt). Den gennemsnitlige behandlingsvarighed er 2-8 dage (indtil patientens kliniske tilstand stabiliseres).

Frigivelsesform: injektionsopløsning indeholdende 20, 40, 60 eller 80 mg af det aktive stof i engangssprøjter med 0,2, 0,4, 0,6 og 0,8 ml af lægemidlet.

Særlige instruktioner: må ikke bruges uden recept fra en læge!

heparin

Farmakologisk virkning: en direktevirkende antikoagulant, som er et naturligt antikoagulant, stopper produktionen af ​​thrombin i kroppen og reducerer blodpladeaggregeringen samt forbedrer koronar blodgennemstrømning.

Indikationer: behandling og forebyggelse af vaskulær blokering af en blodpropp, forebyggelse af blodpropper og blodkoagulation under hæmodialyse.

Kontraindikationer: øget blødning, permeabilitet i blodkar, langsom blodkoagulation, svær lever- og nyredysfunktion samt gangren, kronisk leukæmi og aplastisk anæmi.

Bivirkninger: udvikling af blødning og individuelle allergiske reaktioner er mulig.

Påføringsmetode: doseringen af ​​lægemidlet og metoden til dets administration er strengt individuel. I den akutte fase af hjerteinfarkt skal du starte med indføring af heparin i en blodåre i en dosis på 15.000-20.000 U og fortsætte (efter indlæggelse) i mindst 5-6 dage intramuskulær heparin, 40.000 U per dag (5.000-10.000 U hver 4. time)... Indførelsen af ​​lægemidlet skal udføres under streng kontrol med blodkoagulation. Desuden bør blodkoagulationstiden være på et niveau, der overstiger det normale med 2-2,5 gange.

Frigørelsesform: 5 ml hætteglas med injektionsopløsning; injektionsvæske, opløsning i ampuller på 1 ml (5000, 10.000 og 20.000 enheder i 1 ml).

Særlige instruktioner: uafhængig brug af heparin er uacceptabel, introduktionen foregår i en medicinsk institution.

Denne tekst er et indledende fragment.

Antikoagulantia og blodplader

Lægemidler, der påvirker dannelse af trombe, klassificeres som følger.

I. Midler, der anvendes til forebyggelse og behandling af trombose

1. Agenter, der reducerer blodpladeaggregering (antiplatelet agenter)

2. Lægemidler, der reducerer blodkoagulation (antikoagulantia)

3. Fibrinolytiske midler (thrombolytiske midler)

II. Midler, der hjælper med at stoppe blødning (hæmostatika)

1. Lægemidler, der øger blodkoagulationen

a) til aktuel brug

b) systemisk handling

2. Antifibrinolytiske lægemidler

Trombocytaggregering reguleres stort set af thromboxan-prostacyclin-systemet. Begge forbindelser dannes fra cykliske endoperoxider, som er omdannelsesprodukterne af arachidonsyre i kroppen, og virker på henholdsvis thromboxan- og prostacyclinreceptorer..

Thromboxane A2 (TXA2) øger blodpladeaggregationen og forårsager alvorlig vasokonstriktion. Det syntetiseres på blodplader. Mekanismen for forøget blodpladeaggregering er tilsyneladende forbundet med stimulering af phospholipase C på grund af den aktiverende virkning af thromboxan på thromboxanreceptorer. Dette øger dannelsen af ​​inositol 1,4,5-triphosphat og diacylglycerol og øger således Ca2 + -indholdet i blodpladerne. Thromboxane er en meget ustabil forbindelse (t1 / 2 = 30 s ved 37 ° C).

Sammen med thromboxan, vaskulært kollagen, thrombin, ADP, serotonin, prostaglandin E2, er catecholaminer også blandt stimulanterne til blodpladeaggregering..

Den modsatte rolle spilles af prostacyclin. Det forstyrrer blodpladeaggregation og forårsager vasodilatation. Det er den mest potente endogene hæmmer af blodpladeaggregering. I høje koncentrationer inhiberer det adhæsion (klæbning) af blodplader til det subendoteliale lag af den vaskulære væg (forhindrer deres interaktion med kollagen). Prostacyclin syntetiseres hovedsageligt af det vaskulære endotel; dens største mængde er indeholdt i fartøjernes intima. Prostacyclin cirkulerer også i blodet. Dets vigtigste handling er, at den stimulerer prostacyclinreceptorer og den tilhørende adenylatcyklase og øger indholdet af cAMP i blodplader og den vaskulære væg (indholdet af intracellulær Ca2 + falder).

Foruden prostacyclin reduceres aggregering af prostaglandiner E1 og D, nitrogenoxid (NO), heparin, AMP, adenosin, serotonin-antagonister osv..

Til praktiske formål betyder midler, der forhindrer blodpladeaggregering, stor betydning. De handler i følgende retninger:

I. Hæmning af aktiviteten af ​​thromboxan-systemet

1. Nedsat syntese af thromboxan

og. Cyclooxygenaseinhibitorer (acetylsalicylsyre)

b. Thromboxane synthetase-hæmmere (dazoxiben)

2. Blokering af thromboxanreceptorer1

3. Stoffer med blandet virkning (1b + 2; ridogrel)

II. Forøget aktivitet i prostacyclin-systemet

1. Lægemidler, der stimulerer prostacyclinreceptorer (epoprostenol)

III. Lægemidler, der hæmmer bindingen af ​​fibrinogen til blodpladeglycoproteinreceptorer (GP IIb / IIIa)

1 Der er opnået et antal thromboxanreceptorblokkere og er under undersøgelse (daltroban).

1. Antagonister mod glycoproteinreceptorer (abciximab, tirofiban)

2. Midler, der blokerer purinreceptorer for blodplader og forhindrer den stimulerende virkning af ADP på ​​dem (glycoproteinreceptorer er ikke aktiveret) (ticlopidin, clopidogrel)

IV. Midler til forskellige typer handlinger (dipyridamol, anturan).

Antikoagulanter. Klassifikation. Virkemekanisme Farmakologiske egenskaber. Funktioner ved brug hos børn. Bivirkninger. Farmakologiske antikoagulantantagonister

Antikoagulantia kan påvirke forskellige stadier af blodkoagulation. I henhold til handlingsretningen tilhører de 2 hovedgrupper.

1. Direkte antikoagulantia (stoffer, der påvirker koagulationsfaktorer direkte i blodet)

Heparin Fraxiparin Enoxaparin Lepirudin

2. Indirekte antikoagulantia (stoffer, der hæmmer syntesen af ​​blodkoagulationsfaktorer - protrombin osv. - i leveren)

Neodikumarin Sinkumar Warfarin Phenilin

Direkte antikoagulantia inkluderer heparin, et naturligt antikoagulantia produceret af mastceller i kroppen. Heparin betragtes som en cofaktor af antithrombin III. I blodplasma aktiverer det sidstnævnte og fremskynder dets antikoagulerende virkning. Dette neutraliserer en række faktorer, der aktiverer blodkoagulation. Overgangen fra protrombin til thrombin er forringet. Derudover inhiberes thrombin.

I høje doser inhiberer heparin blodpladeaggregering.

Heparin inaktiveres i leveren af ​​enzymet heparinase.

Heparin produceres også til ekstern anvendelse til phlebitis, thrombophlebitis, åreknuder i ekstremiteterne, subkutan hæmatomer.

Ud over den vigtigste antikoagulerende virkning har heparin evnen til at sænke blodlipider. Det antages, at dette skyldes frigivelsen af ​​lipoprotein-lipase fra væv. Sidstnævnte hydrolyserer triglyceriderne af lipoproteiner sorberet på endotelet med frigivelse af frie fedtsyrer, der kommer ind i vævene.

Hepariner med lav molekylvægt - fraxiparin. De har en udtalt antiplatelet og antikoagulant aktivitet. Faldet i blodkoagulation under påvirkning af hepariner med lav molekylvægt skyldes det faktum, at de øger den inhiberende virkning af antithrombin III på faktor Xa. Det sidstnævnte er nødvendigt for omdannelsen af ​​protrombin til thrombin. I modsætning til heparin inhiberer dens lave molekylvægtanaloger ikke thrombin. På grund af det faktum, at disse lægemidler binder lidt til plasmaproteiner, er deres biotilgængelighed højere end heparin. De udskilles langsomt fra kroppen. Længere end heparin.

Denne gruppe af medikamenter inkluderer også enoxaparin.

Antagonisten af ​​heparin og hepariner med lav molekylvægt er protaminsulfat.

Hirudin, lepirudin. Hirudin inaktiverer thrombin; dens virkning afhænger ikke af antithrombin III.

Natriumhydrocitrat kan også klassificeres som direkte antikoagulantia. Mekanismen for dets antikoagulerende virkning er at binde calciumioner (der dannes calciumcitrat), som er nødvendige for omdannelsen af ​​protrombin til thrombin. Brugt af natriumhydrocitrat til blodstabilisering under konservering.

Indirekte antikoagulantia inkluderer 2 kemiske grupper af stoffer:

a) derivater af 4-oxycoumarin - neodikumarin, syncumar, warfarin;

b) et derivat af indandionphenylin.

Derivater af 4-oxycoumarin og indandione inhiberer vitamin K-epoxidreduktase og forhindrer reduktion af K-epoxid til den aktive form af vitamin K, som blokerer syntesen af ​​faktorer II, VII, IX, X. Således hæmmer de den K-vitaminafhængige protrombinsyntese i leveren, og også proconvertin og en række andre faktorer (indholdet af disse faktorer i blodet falder). I modsætning til heparin er indirekte antikoagulantia kun effektive i en hel organisme; in vitro påvirker de ikke blodkoagulation. Den store fordel ved denne gruppe antikoagulanter er deres aktivitet, når de administreres enteralt..

Bivirkninger 4-hydroxycoumariner og indandionderivater er ens. Oftere er det blødning, blødning, dyspeptiske lidelser, depression af leverfunktion, allergiske reaktioner. En indirekte antagonist af antikoagulantia er vitamin Kr.

En af de mest anvendte indirekte antikoagulantia er warfarin.. Alvorlig bivirkning - blødning, der opstår på baggrund af en eksisterende patologi eller med en overdosis af lægemidlet. Mulig unormal leverfunktion, dyspeptiske lidelser, leukopeni, allergiske reaktioner, sjældent hudnekrose osv. Det skal også huskes, at warfarin passerer gennem morkagen og er teratogent.

Antikoagulantia anvendes til forebyggelse og behandling af trombose og emboli (med thrombophlebitis, tromboembolisme, myokardieinfarkt, angina pectoris, reumatisk hjertesygdom). Hvis du hurtigt skal reducere blodkoagulation, administreres hepariner. Ved længere behandling anbefales det at ordinere indirekte antikoagulantia. Ofte indgives hepariner først, og samtidig gives der indirekte antikoagulantia. Overvejer

Antikoagulantia er kontraindiceret med hæmaturi, gastrisk mavesår og duodenalsår, ulcerøs colitis, urolithiasis med en tendens til hæmaturi under graviditet. Indirekte antikoagulantia skal anvendes med forsigtighed ved leversygdom.

Hemostatiske midler til lokal og systemisk handling. Klassifikation. Handlingsmekanisme. Farmakologiske egenskaber ved lægemidler. Indikationer til brug hos børn. Bivirkninger.