Hepariner med lav molekylvægt

Her er præparater af hepariner med lav molekylvægt og stoffer med en lignende virkningsmekanisme, der blokerer virkningen af ​​Xa-faktoren for blodkoagulation.

Der er kontraindikationer. Konsulter din læge, inden du tager den.

Andre medlemmer af samme klasse: Ufraktioneret Heparin

Alle lægemidler, der reducerer blodkoagulation, er her.

Du kan stille et spørgsmål eller skrive en anmeldelse om medicinen (glem ikke at angive medicinens navn i meddelelsesteksten) her.

Præparater indeholdende Nadroparin (Nadroparin calcium, ATC-kode (ATC) B01AB06)
Hyppige frigivelsesformularer (mere end 100 forslag i apoteker i Moskva)
NavnUdgivelsesformularPakning, stkProducentlandPris i Moskva, rTilbud i Moskva
Fraxiparininjektionsvæske, opløsning, 2850 IE (anti-Xa) i 0,3 ml, i en sprøjtetiFrankrig, Glaxo og Sanofi2049- (gennemsnit 3030↗) -4778209↘
Fraxiparininjektionsvæske, opløsning, 3800 IE (anti-Xa) i 0,4 ml, i en sprøjtetiFrankrig, Glaxo og Sanofi2000 - (gennemsnit 2890↗) - 4239157↘
Fraxiparininjektionsvæske, opløsning, 5700 IE (anti-Xa) i 0,6 ml, i en sprøjtetiFrankrig, Glaxo og Sanofi2900 - (gennemsnit 3057↘) - 8950319↘
Fraxiparininjektionsvæske, opløsning, 7600 IE (anti-Xa) i 0,8 ml, i en sprøjtetiFrankrig, Glaxo og Sanofi2800 - (gennemsnit 4734↗) - 6354102↘
Sjældent fundet frigivelsesformularer (mindre end 100 tilbud i Moskva-apoteker)
Fraxiparine Forte (Fraxiparine Forte)injektionsvæske, opløsning, 11 400 IE (anti-Xa) i 0,6 ml, i en sprøjtetiFrankrig, Glaxo2857 - (gennemsnit 3330↗) - 65957↘
Præparater indeholdende sulodexid (sulodexid, ATC-kode (ATC) B01AB11)
Hyppige frigivelsesformularer (mere end 100 forslag i apoteker i Moskva)
Fartøj på grund af Fkapsler 250 LE50Italien, Alfa Wasserman2177 - (gennemsnit 2579↗) - 3611524↘
Fartøj på grund af Finjektionsvæske, opløsning, 600LE i 2 ml, i ampultiItalien, Alfa Wasserman1299 - (gennemsnit 1791↗) - 2527541↘
Præparater indeholdende Enoxaparin-natrium (ATC-kode B01AB05)
Hyppige frigivelsesformularer (mere end 100 forslag i apoteker i Moskva)
NavnUdgivelsesformularPakning, stkProducentlandPris i Moskva, rTilbud i Moskva
Clexaneinjektionsvæske, opløsning, 2.000 IE (anti-Xa) i 0,2 ml, i en sprøjte2Frankrig, Aventisfor 2 stykker: 374- (gennemsnit 369) -1802;
til 10 stk: 1609- (gennemsnit 1767) - 1876
186↘
Clexaneinjektionsvæske, opløsning, 4.000 IE (anti-Xa) i 0,4 ml, i en sprøjtetiFrankrig, Aventis2300 - (gennemsnit 2855↗) - 3250282↘
Clexaneinjektionsvæske, opløsning, 6000 IE (anti-Xa) i 0,6 ml, i en sprøjte2Frankrig, Aventis650 - (gennemsnit 842↗) - 1008358↘
Clexaneinjektionsvæske, opløsning 8000 IE (anti-Xa) i 0,8 ml, i en sprøjtetiFrankrig, Aventis3692 - (gennemsnit 4468↘) - 5121251↘
Sjældent fundet frigivelsesformularer (mindre end 100 tilbud i Moskva-apoteker)
Anfibrainjektionsvæske, opløsning 10000anti-Ha ME / ml 0,4 mltiRusland, Veropharm1500- (gennemsnit 1999) -240048↗
Hemapaxaninjektionsvæske, opløsning, 2.000 IE (anti-Xa) i 0,2 ml, i en sprøjte6Italien, Farmaco822 - (gennemsnit 910↘) - 108854↘
Hemapaxaninjektionsvæske, opløsning, 4.000 IE (anti-Xa) i 0,4 ml, i en sprøjte6Italien, Farmaco960 - (gennemsnit 1028↘) - 116649↗
Hemapaxaninjektionsvæske, opløsning, 6000 IE (anti-Xa) i 0,6 ml, i en sprøjte6Italien, Farmaco1130 - (gennemsnit 1294↘) - 140054↘
Præparater indeholdende Dalteparin (Dalteparin-natrium, ATC-kode B01AB04)
Sjældent fundet frigivelsesformularer (mindre end 100 tilbud i Moskva-apoteker)
NavnUdgivelsesformularPakning, stkProducentlandPris i Moskva, rTilbud i Moskva
Fragmininjektionsvæske, opløsning, 5.000 IE (anti-Xa) i 0,25 ml, i en glassprøjtetiTyskland, Apotek1450 - (gennemsnit 2451↗) - 430029↘
Fragmininjektionsvæske, opløsning, 2500 IE (anti-Xa) i 0,25 ml, i en glassprøjtetiTyskland, Apotek1127 - (gennemsnit 1289) - 165973↘
Fragmininjektionsvæske, opløsning 7500ME 0,3 mltiTyskland, Wetter85111↘
Fragmininjektionsvæske, opløsning, 10.000 IE (anti-Xa) i 1 ml, i en ampulletiBelgien, Pfizer2450 - (gennemsnit 2451↘) - 430029↘
Præparater indeholdende Antithrombin III (Antithrombin III, ATC-kode (ATC) B01AB02)
Sjældent fundet frigivelsesformularer (mindre end 100 tilbud i Moskva-apoteker)
NavnUdgivelsesformularPakning, stkProducentlandPris i Moskva, rTilbud i Moskva
Antithrombin III Humanlyofilisat til fremstilling af injektionsvæske, opløsning, 500 IE i et hætteglas1Østrig, Baxter7000 - (gennemsnit 9139↘) - 1940047↘
Antithrombin III Humanlyophilisat til fremstilling af injektionsvæske, opløsning, 1000 IE i et hætteglas1Østrig, Baxter9592 - (gennemsnit 35700↗) - 3670048↗
Præparater indeholdende Bemiparin (Bemiparin-natrium, ATC-kode (ATC) B01AB12)
Sjældent fundet frigivelsesformularer (mindre end 100 tilbud i Moskva-apoteker)
NavnUdgivelsesformularPakning, stkProducentlandPris i Moskva, rTilbud i Moskva
Cibor 2500 (Cibor 2500)injektionsvæske, opløsning, 2500 IE (anti-Xa) i 0,2 ml, i en glassprøjte2 og 10Spanien, ROVI440-223022↘
Cibor 3500 (Cibor 3500)injektionsvæske, opløsning, 3500 IE (anti-Xa) i 0,5 ml, i en glassprøjte2 og 10Spanien, ROVItil 2 stk: 630 -700;
til 10 stk: 2759 - (gennemsnit 3160) - 3780
37↗

Fraxiparin (Nadroparin) - officielle brugsanvisninger. Receptpligtig medicin, information er kun beregnet til sundhedspersonale!

Klinisk og farmakologisk gruppe:

Direktevirkende antikoagulant - heparin med lav molekylvægt

farmakologisk virkning

Nadroparin-calcium er en heparin med lav molekylvægt (LMWH) opnået ved depolymerisation fra standard heparin, er en glycosaminoglycan med en gennemsnitlig molekylvægt på 4300 dalton.

Viser en høj evne til at binde til blodplasmaproteinantithrombin III (AT III). Denne binding fører til accelereret inhibering af faktor Xa, som forklarer nadroparin's høje antithrombotiske potentiale..

Andre mekanismer, der medierer den antithrombotiske virkning af nadroparin inkluderer aktivering af en vævsfaktortransformationsinhibitor (TFPI), aktivering af fibrinolyse ved direkte frigivelse af vævsplasminogenaktivator fra endotelceller og modifikation af blodreheologiske egenskaber (formindskelse af blodviskositet og stigning i blodplade- og granulocytmembranpermeabilitet).

Nadroparin-calcium er kendetegnet ved en højere anti-Xa-faktoraktivitet sammenlignet med anti-IIa-faktor eller antithrombotisk aktivitet og har både øjeblikkelig og langvarig antithrombotisk aktivitet.

Sammenlignet med ufraktioneret heparin har nadroparin en mindre effekt på blodpladefunktion og aggregering og har en mild effekt på primær hæmostase..

I profylaktiske doser forårsager nadroparin ikke et markant fald i APTT.

I løbet af behandlingen i perioden med maksimal aktivitet er det muligt at øge APTT til en værdi, der er 1,4 gange højere end den standard. Denne forlængelse afspejler den tilbageværende antitrombotiske virkning af calcium nadroparin.

Farmakokinetik

Farmakokinetiske egenskaber bestemmes på grundlag af ændringer i plasma-anti-Xa-faktoraktiviteten.

Efter subkutan administration opnås Cmax i blodplasma efter 3-5 timer, nadroparin absorberes næsten fuldstændigt (ca. 88%). Med intravenøs indgivelse opnås den maksimale anti-Xa-aktivitet på mindre end 10 minutter, T1 / 2 er ca. 2 timer.

Metaboliseres hovedsageligt i leveren ved desulfation og depolymerisation.

Efter subkutan administration er T1 / 2 ca. 3,5 timer. Imidlertid forbliver anti-Xa-aktivitet i mindst 18 timer efter injektion af nadroparin i en dosis på 1900 anti-Xa ME.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

Hos ældre patienter bremses eliminationen af ​​nadroparin på grund af fysiologisk forringelse af nyrefunktionen. Potentiel nyresvigt i denne gruppe af patienter kræver evaluering og passende dosisjustering.

I kliniske undersøgelser af farmakokinetikken for nadroparin, når de blev administreret intravenøst ​​til patienter med nyreinsufficiens af varierende sværhedsgrad, blev der konstateret en sammenhæng mellem nadroparin-clearance og kreatininclearance. Når man sammenlignede de opnåede værdier med dem hos raske frivillige, blev det fundet, at AUC og T1 / 2 hos patienter med mild nyreinsufficiens (CC 36-43 ml / min) blev forhøjet til henholdsvis 52% og 39%, og plasmaclearance af nadroparin blev reduceret til 63% af de normale værdier.

Hos patienter med alvorlig nyresvigt (CC 10-20 ml / min) blev AUC og T1 / 2 øget til henholdsvis 95% og 112%, og plasmaclearance af nadroparin blev reduceret til 50% af de normale værdier. Hos patienter med svær nyreinsufficiens (CC 3-6 ml / min) og ved hæmodialyse blev AUC og T1 / 2 øget til henholdsvis 62% og 65%, og plasmaclearance for nadroparin blev reduceret til 67% af de normale værdier.

Resultaterne af undersøgelsen viste, at en lille ophobning af nadroparin kan observeres hos patienter med nyreinsufficiens af mild til moderat sværhedsgrad (CC> 30 ml / min og 700,438000,65700

Patienter med stor risiko for dannelse af blodpropper (normalt i intensivafdelinger / luftvejssvigt og / eller luftvejsinfektion og / eller hjertesvigt /) Fraxiparine ordineres subkutant 1 gang om dagen i en dosis bestemt afhængigt af patientens kropsvægt. Fraxiparine anvendes i hele perioden med risiko for trombedannelse.

Fraxiparin-dosis, når den indgives 1 gang om dagen:

Kropsvægt (kg)Fraxiparinvolumen (ml)Anti-Ha (ME)
700,65700

Ved behandling af ustabil angina pectoris og myocardieinfarkt uden Q-bølge ordineres Fraxiparine subkutant 2 gange om dagen (hver 12. time). Behandlingsvarigheden er normalt 6 dage. I kliniske studier blev patienter med ustabil angina / myocardieinfarkt uden Q-bølge Fraxiparine ordineret i kombination med acetylsalicylsyre i en dosis på 325 mg pr. Dag.

Den indledende dosis administreres som en enkelt intravenøs bolusinjektion, efterfølgende doser administreres subkutant. Dosis indstilles afhængigt af kropsvægt med en hastighed på 86 anti-Ha IE / kg.

Kropsvægt (kg)Startdosis til IV-administrationDoser til efterfølgende SC-injektion (hver 12. time)Anti-Ha (ME)
et hundrede1,0 ml1,0 ml9500

Ved behandling af tromboembolisme skal orale antikoagulantia (medmindre det er kontraindiceret) gives så tidligt som muligt. Fraxiparin-behandling stoppes ikke, før målværdierne for protrombintiden er nået. Lægemidlet administreres subkutant 2 gange om dagen (hver 12. time), den sædvanlige kursusvarighed er 10 dage. Dosis afhænger af patientens kropsvægt med en hastighed på 86 anti-Ha IE / kg legemsvægt.

Dosis, når det administreres 2 gange om dagen, varighed 10 dage

Kropsvægt (kg)Volumen (ml)Anti-Ha (ME)
900,98550

Forebyggelse af blodkoagulation i det ekstrakorporale cirkulationssystem under hæmodialyse

Fraxiparin-dosis skal indstilles for hver patient individuelt under hensyntagen til de tekniske betingelser for dialyse.

Fraxiparine indsprøjtes en gang i arterielinjen i dialysesløjfen i begyndelsen af ​​hver session. For patienter uden øget risiko for blødning indstilles de anbefalede startdoser afhængigt af kropsvægt, men tilstrækkelig til en 4-timers dialysesession.

Injektion i den arterielle linje af dialyseslyngen ved starten af ​​dialysesessionen

Kropsvægt (kg)Volumen (ml)Anti-Ha (ME)
700,65700

Hos patienter med øget risiko for blødning kan du bruge halvdelen af ​​den anbefalede dosis af medicinen.

Hvis dialysesessionen varer længere end 4 timer, kan der administreres yderligere små doser Fraxiparine.

Under efterfølgende dialysesessioner skal dosis justeres afhængigt af de observerede effekter.

Patienten skal overvåges under dialyseproceduren for mulig blødning eller tegn på trombedannelse i dialysesystemet.

Hos ældre patienter er dosisjustering ikke påkrævet (undtagen for patienter med nedsat nyrefunktion). Før behandling med Fraxiparine påbegyndes, anbefales det at overvåge indikatorerne for nyrefunktion.

Hos patienter med nyreinsufficiens af mild til moderat sværhedsgrad (CC> 30 ml / min og 1/10), ofte (> 1/100, 1/1000, 1/10 000, 30 ml / min og

Hepariner med lav molekylvægt til behandling af kritiske tilstande

I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Institut for anæstesiologi og intensiv pleje, MAPO, Skt. Petersborg)

I 70'erne blev det opdaget, at det ved at ændre de fysisk-kemiske egenskaber ved almindeligt heparin er muligt at forbedre spektret af dets farmakologiske virkninger, da kun ca. 1/3 af heparinmolekylet bestemmer dets antikoagulantaktivitet. I anden halvdel af 1980'erne skabte flere farmaceutiske virksomheder forskellige præparater af hepariner med lav molekylvægt (ardeparin, dalteparin, nadroparin, parnaparin, reviparin, tinzaparin, certoparin, enoxaparin). For at opnå hepariner med lav molekylvægt anvendes metoder til kemisk eller enzymatisk depolymerisation af konventionel heparin. Kommercielle præparater af hepariner med lav molekylvægt har en molekylvægt på 4000 til 6500 dalton. Hepariner med lav molekylvægt (LMWH) adskiller sig fra almindeligt heparin ved en lavere evne til at katalysere thrombininaktivering (f. IIa) sammenlignet med faktor Xa-inaktivering. Konventionel heparin har et 1: 1-aktivitetsforhold mod faktorer Xa og IIa, medens kommercielle LMWH-præparater har dette forhold, der spænder fra 2: 1 til 4: 1. Natriumsalte af hepariner efter subkutan administration er mindre tilbøjelige til at forårsage udvikling af subkutan hæmatomer end calciumsalte.

Den biologiske aktivitet af hepariner afhænger af længden af ​​deres molekyler: heparinfraktioner med høj molekylvægt hæmmer ligeledes aktiviteten af ​​både thrombin og ph.Xa, lavmolekylære fraktioner (molekylvægt mindre end 5400 dalton) har kun anti-ph.Xa-aktivitet.

Det blev fundet, at den antithrombotiske virkning af AT-III afhænger af dens evne til at hæmme aktiviteten af ​​f.Xa snarere end af evnen til at hæmme aktiviteten af ​​thrombin. Derfor bør den antikoagulerende virkning af lav- og højmolekylære fraktioner af heparin teoretisk være den samme, hvis de katalyserer inaktiveringen af ​​F.Xa med antithrombin-III i samme grad. Heparinfraktioner med lav molekylvægt har høj antikoagulant aktivitet, på trods af det faktum, at de ikke forøger APTT, som sædvanligvis anvendes til at vurdere den biologiske aktivitet af konventionelle heparinpræparater. Imidlertid er brugen af ​​LMWH forbundet med en lille, men statistisk signifikant stigning i blødning..

Enoxaparin (Clexane, Lovenox) er en heparin med lav molekylvægt udviklet af forsknings- og udviklingsafdelingen i Rhone Poulenc Rorer. Lægemidlet fremstilles ved kontrolleret depolymerisation af heparinbenzylester og indeholder korte mucopolysaccharidkæder med en gennemsnitlig molekylvægt på 4500 dalton. Enoxaparin er formuleret for at maksimere dets antitrombotiske virkning, så risikoen for blødning minimeres. Enoxaparin er dobbelt så effektiv som heparin og tre gange så effektiv som Dextran 70 til at reducere hyppigheden af ​​dyb venetrombose i de nedre ekstremiteter i tilfælde af høj risiko, har en høj affinitet for AT-III og har en dobbelt virkningsmekanisme på blodkoagulationskaskaden. Ligesom heparin hæmmer enoxaparin thrombin, men det virker også på protrombinase (f.Xa, f.V, calcium og phospholipid). Enoxaparin har ringe virkning på blodpladernes funktionelle aktivitet, hvilket er af klinisk betydning, fordi interaktion mellem heparin og blodplader menes at bidrage til bivirkningerne forbundet med blødning og trombose. Der er en antagelse om, at den antithrombotiske aktivitet af hepariner er forbundet med inhibering af F. Xa, og hæmoragisk aktivitet skyldes virkningen på F. IIa.

Enoxaparin består af en blanding af små mucopolysaccharidfragmenter og har en molekylvægt på 45.000 dalton.

Produktionsprocessen og kilden til heparin spiller en bestemt rolle i egenskaberne ved LMWH, påvirker sikkerheden af ​​heparinderivater (for eksempel er bovint heparin mere sandsynligt at forårsage trombocytopeni). Enoxaparin opnås fra heparinslimhinde i svinetarm. Det er udviklet i form af natriumsalt, fordi adsorptionen i denne form er højest efter subkutan injektion, er forskellene i individuel følsomhed den laveste. Enoxaparin indeholder 31,2% korte kæder med en molekylvægt på mindre end 2500 dalton.

Enoxaparins biologiske egenskaber

Enoxaparin har en aktivitet, der ligner heparin ved inhibering af f.Xa, men dens aktivitet til at hæmme f.IIa er reduceret. Enoxaparin inhiberer protrombinase-komplekset ved at blokere dannelsen af ​​thrombin og hæmmer direkte thrombin. Enoxaparin har praktisk taget ingen mærkbar effekt på blodpladefunktionen, binder til endotelceller svagere, hvilket fører til et fald i hæmoragisk virkning og forbedrer biotilgængeligheden sammenlignet med heparin.

Det er vist, at 1 mg enoxaparin har den samme anti-Xa-aktivitet som 0,67 mg ufraktioneret (NG). Efter subkutan injektion af enoxaparin er næsten al anti-Xa-aktivitet tilgængelig for patienten, mens med subkutan injektion af NG er kun 1/3 af anti-Xa-aktiviteten effektiv. Anti-IIa-aktiviteten af ​​1 mg enoxaparin er lig med 0,16 mg NG. Denne virkning af enoxaparin på thrombin er forbundet med en mindre udtalt effekt på aktiveret partiel thromboplastintid (APTT). Den antikoagulerende aktivitet af 1 mg enoxaparin er omtrent ækvivalent med 0,107 mg NG, når den virker på den indre koagulationsvej.

Når koagulationsprocessen udløses af en ekstinsisk bane, er heparins vigtigste virkning at blokere den katalytiske aktivitet af thrombin. Enoxaparin hæmmer ikke kun thrombinaktivitet, men forhindrer også dannelse af nye thrombinmolekyler. De korte kæder af enoxaparin påvirker ikke direkte thrombin, men hæmmer kun protrombinase-komplekset.

Den internationale standard for enoxaparin anvendt til bestemmelse af biologisk aktivitet under fremstillingen er som følger:

1 mg enoxaparin indeholder 100 IE F.Xa-hæmmer, 27ME af F.IIa-hæmmer, 32ME af koagulationsinhibitor.

Det blev fundet, at NG inducerer blodpladeaggregering i koncentrationer fra 0,25 til 100 μg / ml, mens enoxaparin ikke inducerer blodpladeaggregering i koncentrationer under 2,5 μg / ml, hvilket forårsager lavere trombocytopeni, hvilket fører til trombose og blødning.

NG ved koncentrationer, der næsten fuldstændigt inhiberer dannelsen af ​​thrombin i blodpladerfattigt plasma, forårsager kun en forsinkelse i dannelsen af ​​thrombin i blodpladerrige plasma uden væsentlig indflydelse på mængden af ​​dannet thrombin. Dette kan forklares ved frigivelse af blodpladefaktor 4 (TF4) fra aktiverede blodplader, som hæmmer heparin. Enoxaparin forårsager ikke kun en forsinkelse, men hæmmer også dannelsen af ​​thrombin i blodpladerrige plasma, hvilket antyder, at enoxaparin er mindre modtagelig for TF4. De korte kæder af enoxaparin binder til TF4 og neutraliserer det. Lange kæder inhiberer thrombin. Enoxaparin inhiberer protrombinase-komplekset (som indeholder f.Xa), hæmmer dannelsen af ​​thrombin og inaktiverer også thrombin direkte. Inhiberingen af ​​protrombinaseaktivitet med enoxaparin adskiller sig fra anti-Xa-aktivitet, hvilket simpelthen er virkningen af ​​en forbindelse på en isoleret faktor snarere end på det samlede billede in vivo (Hemker, 1987).

Enoxaparin binder svagere til humane endotelceller og hæmmer dem svagere.

Det påvirker ikke blodpladeaggregation induceret af ADP, adrenalin, kollagen og arachidonsyre (Valenga, 1985).

En vævsfaktorvejshæmmer (IPTF) er en ekstrinsik koagulationsfaktor, der er blevet aktivt undersøgt i de sidste fem år. IPTP virker sandsynligvis på vævsfaktorvejen i to trin: først binder den og inaktiveres f.Xa, og derefter binder og inhiberes TF-TF / f.VIIIa-komplekset med dannelse af et kvartær inhiberende kompleks TF-f.VIIIa / IPTP-f.Xa. Det er vist, at enoxaparin som heparin hurtigt inducerer frigivelse af IPTP efter intravenøs og subkutan administration (Drugs, 1992).

Eksperimentel farmakologi af lægemidlet

I primater viste det sig, at anti-Xa-aktivitet i plasma var højere og mere stabil efter subkutan injektion af 1 mg / kg enoxaparin sammenlignet med 1 mg / kg ufraktioneret heparin. 12 og 24 timer efter injektion detekteres anti-Xa-aktivitet i plasma, som ikke observeres ved introduktion af heparin. I primater er det vist, at subkutan administration af tre forskellige doser af enoxaparin (50, 100 og 200 IE anti-Xa / kg) resulterer i dosisafhængig anti-Xa og anti-IIa-aktiviteter; anti-Xa-aktiviteten var højere end anti-IIa-aktiviteten.

Hos kaniner har det vist sig, at intravenøse injektioner af de samme doser af ufraktioneret heparin og enoxaparin producerer den samme plasma-anti-Xa-aktivitet; imidlertid inducerede enoxaparin lavere anti-IIa-aktivitet.

Ved administration subkutant til hunde udøvede 2,5 mg / kg enoxaparin den samme antitrombotiske effekt som subkutan administration af 10 mg / kg heparin. Indførelsen af ​​1 mg / kg enoxaparin i 24 timer blev ledsaget af en mere udtalt og forlænget antithrombotisk effekt end den samme vægtdosis heparin. Når administreret intravenøst ​​i den samme eksperimentelle model, var ED50-værdien for enoxaparin imidlertid højere end for heparin (45 μg / kg mod 30 μg / kg).

Enoxaparins antithrombotiske aktivitet blev undersøgt i eksperimenter på ekstrakorporeal cirkulation hos får. Enoxaparin og heparin er imidlertid lige så effektive til at forhindre koagulation under ekstrakorporale tilstande..

Farmakokinetik af enoxaparin

Der er ingen enkel direkte metode til vurdering af blodniveauer af heparin eller enoxaparin. Enoxaparins farmakokinetik blev undersøgt ud fra dens virkning på koagulationsfaktorer (f.Xa eller f.IIa) eller ved generelle koaguleringstest (APTT). Biotilgængelighed af enoxaparin er mere end 90%, og den for almindeligt heparin er 15-30%. Ved subkutan injektion af enoxaparin er dens eliminationshalveringstid 2-3 gange højere end den samme dosis heparin, og dens levetid i blodbanen er længere (Does et al., 1985).

Efter subkutan injektion af enoxaparin hos mennesker er anti-Xa-aktivitet maksimal efter 3-4 timer, størrelsen af ​​aktivitetens top afhænger af dosis af lægemidlet. Undersøgelsen af ​​individuelle variationer i kinetikken af ​​enoxaparin viste en høj stabilitet af lægemidlets biotilgængelighed i fuldstændig fravær af individuelle udsving, mens biotilgængeligheden af ​​heparin er individuel og varierer markant. Enoxaparin-fragmenter med anti-Xa-aktivitet passerer ikke gennem karvæggen.

Halveringstiden for anti-Xa-aktiviteten af ​​enoxaparin er 4 timer og er uafhængig af dosis. Halveringstiden for heparins anti-Xa-aktivitet efter intravenøs injektion er ca. 1 time og afhænger af dosis. Halveringstiden for anti-IIa-aktivitet for enoxaparin er ca. 2 timer, hvilket fører til en stigning over tid i anti-Xa / anti-IIa-forholdet efter injektion.

In vivo og in vitro blev det vist, at når heparin og dets fragmenter binder til det vaskulære endotel, neutraliseres anti-Xa og anti-IIa-aktiviteten. Jo højere molekylvægt, jo højere er bindingen til det vaskulære endotel.

Baseret på undersøgelsen af ​​virkningen af ​​enoxaparin ved niveauet af protein C og vævsplasminogenaktivator (TAP) for at bestemme den profibrinolytiske virkning af LMWH, viste det sig, at i tilfælde af intravenøs indgivelse påvirker lægemidlet ikke niveauet af protein C, men der var en signifikant stigning i TAP hos de patienter, der blev injiceret doser over 7500 anti-Xa-aktivitetsenheder (ca. 60-80 mg enoxaparin). TAP-aktivitet var maksimal efter 3 timer og vendte gradvist tilbage til det normale inden for 24 timer. I tilfælde af subkutan administration havde lægemidlet ingen effekt på protein C eller TPA i løbet af de første 24 timer. Med fortsat injektion forekom en stigning i TAP, og niveauet af protein C forblev uændret (Waleng et al., 1994). Disse data indikerer, at enoxaparin er i stand til at lette mekanismen for endotelfrigivelse, hvilket fører til en betydelig stigning i TAP i blodbanen, hvilket bidrager til lægemidlets antitrombotiske virkning..

Heparin og enoxaparin har den samme hæmmende virkning på thrombindannelse i blodplade-udtømt plasma. I modsætning hertil hæmmede subkutan administration af enoxaparin i en dosis på 1 mg / kg markant aktiveringen af ​​protrombin under koagulering af fuldblod, hvilket ikke blev observeret ved subkutan administration af konventionel heparin. Dette antyder, at heparin udsættes for en blodpladekomponent, der kan være TF4 (Bar et al., 1996).

Enoxaparin i praksis

Hos patienter med en høj risiko for trombose og tromboemboli kan subkutane injektioner af enoxaparin før operation med yderligere fortsættelse af behandlingen, indtil sengelejen er helt afskaffet eller på grund af hæmostase, kan forhindre disse komplikationer. Efter operation, en optimal subkutan dosis på 20 eller 40 mg en gang dagligt, startende 2 timer før operation, var enoxaparin lige så effektiv som subkutan heparin i en dosis på 5000 IE to eller tre gange om dagen.

I en undersøgelse (Sugex., 1985) blev enoxaparin i doser på 60, ​​40, 20 mg sammenlignet med subkutan administration af heparin i en dosis på 5000 IE tre gange om dagen med den første injektion 2 timer før operation, og det blev konkluderet, at indgivelsen af ​​40 mg en gang pr. dag er kendetegnet ved det højeste effekt / sikkerhedsforhold til forebyggelse af dyb venetrombose (DVT) i de nedre ekstremiteter. Det konkluderes, at 40 mg sc er så effektiv som 20 mg sc to gange dagligt (Barsotti 1994). Hyppigheden af ​​blødning var 1,3% i 20 mg-gruppen og 2% i 40 mg-gruppen. Sårshæmatomer udvikledes hos henholdsvis 1,3% og 1,4% af patienterne (Sugex., 1985).

I en undersøgelse (Farkas et al., 1993) blev det vist, at enoxaparin ca. 20 mg før operation og 40 mg dagligt efter operationen giver den samme sikkerhed og effektivitet som ufraktioneret heparin i en dosis på 5000 - 7500 IE to gange om dagen. dag efter operation til forebyggelse af DVT efter rekonstruktiv vaskulær kirurgi.

Ved hæmodialyse udsættes patienter for to typer risici - mulig blodkoagulation i hæmodialysecirkulationen og en stigning i hæmoragisk risiko på grund af brugen af ​​antikoagulantia. Ved en dosis på 1 mg / kg som en bolus-intravenøs injektion før operation giver det bedste effekt / sikkerhedsforhold. Hos patienter med en høj risiko for blødning i doser på 0,5-0,75 mg / kg er enoxaparin mest effektiv og tolereres bedst i modsætning til heparin, som kræver en initial IV-bolusinjektion efterfulgt af infusion gennem hele hæmodialyse (Brikel., 1995).

I undersøgelsen (Ruzol et al., 1994), til dosering af den optimale effektive dosis af enoxaparin, blev doser på 0,75, 1,0, 1,25 mg / kg givet bolus i begyndelsen af ​​sessionen. Hver session varede 4 timer. Enoxaparins antithrombotiske virkning var høj, alle sessioner blev udført inden for 4 timer uden koagulering i apparatet og krævede ikke gentagen injektion af enoxaparin. Antallet og størrelsen af ​​fibrinringer og aflejringer i dialysesystemet faldt med stigende dosis, især mellem den første og fjerde time i en dosis på 0,75 mg / kg. Der var ingen hæmoragiske komplikationer under og efter dialysesessionen. Komprimeringstiden for punkteringsstederne varierede fra 4,3 til 6 minutter i de tre grupper. APTT-vurderingen viste ingen resterende reduceret koagulering i doser på 0,75 eller 1 mg / kg. Hos 50% af patienterne, der modtog 1,25 mg / kg, blev APTT imidlertid moderat forøget.

Anti-Xa-aktivitet steg statistisk signifikant med stigende dosis i henhold til data opnået på den fjerde time: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg / kg - 6,8 μg / ml; 1,25 mg / kg - 8,7 μg / ml. Lignende data blev opnået for anti-IIa-aktivitet i den fjerde time: 0,75 mg / kg - 4,0 μg / ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg / kg - 7,8 μg / ml. Dosis-respons-forholdet var lineært for disse biologiske aktivitetsparametre. Det bedste forhold mellem sikkerhed og aktivitet opnås med en dosis på 1 mg / kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Anvendelse af enoxaparin med forlænget hæmofiltration i 15 og 60 dages kontinuerlige injektioner af enoxaparin i doser på 0,4-0,6 mg / kg / dag muliggjorde effektiv hæmofiltration uden hæmoragiske komplikationer (Lorencyni., 1992).

Ifølge en række artikler om anvendelse af enoxaparin i ekstrakorporeal hæmokorrektionsoperationer, kan det konkluderes, at det tolereres godt, selv hos patienter med en øget hæmoragisk risiko. Den anbefalede dosis er 1 mg / kg, i tilfælde af en øget hæmoragisk risiko 0,5 - 0,75 mg / kg injiceres i blodbanen som en bolus inden operation, beregnet i 4 timer og derefter? en del af dosis hver time, hvor sessionen fortsætter (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Fuldstændig koagulering i apparatet forekom i 0,6% af tilfældene og blødninger i 0,2% af tilfældene.

I en undersøgelse af brugen af ​​høje doser enoxaparin (1 til 2,2 mg / kg / dag i to subkutane injektioner) til behandling af lungeemboli og DVT i de nedre ekstremiteter (Ganvje., 1992) blev det konkluderet, at en dosis på 2 mg / kg / dag subkutant enoxaparin uden dosisvalg eller laboratorieundersøgelser er effektiv og sikker til behandling af diagnosticeret trombose.

TYPENOX-teamet sammenlignede en fast subkutan dosis af enoxaparin med en specielt valgt intravenøs dosis ufraktioneret heparin, der blev givet som en kontinuerlig intravenøs infusion i 10 dage i behandlingen af ​​134 patienter med proksimal venetrombose. Patienter i heparin-gruppen (n = 67) modtog en kontinuerlig infusion på 500 IE / kg / 24 timer heparin-natriumsalt for at holde APTT inden for 1,5 til 2,5 gange normalt. Patienter i enoxaparin-gruppen (n = 67) modtog 1 mg / kg enoxaparin subkutant hver 12. time. Signifikant eller moderat lysering af DVT forekom hos 60% af patienterne i enoxaparin-gruppen og kun hos 31% af patienterne i den ikke-fraktionerede heparin-gruppe. Den bedste kliniske effekt af enoxaparin blev ikke ledsaget af en stigning i antallet af større blødninger. Mindre blødning (petechial) blev observeret oftere med enoxaparin end med heparin. En passende og langvarig antikoagulantvirkning kan opnås ved to subkutane injektioner af enoxaparin i doser tilpasset patientens vægt (1 mg / kg to gange dagligt efter 12 timer). Det er bevist, at nogle få timer efter ophør med heparin-infusion, når handlingen af ​​den skadelige faktor fortsætter, genoptages den trombotiske proces i det beskadigede område (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

I doser, der bruges til forebyggelse af venøs trombose, har enoxaparin praktisk taget ingen effekt på blødningstid, VSC, APTT og påvirker ikke blodpladeaggregeringen. Lægemidlet metaboliseres let i leveren, udskilles hovedsageligt i urinen uændret. Toppen af ​​lægemidlets anti-Xa-aktivitet i blodplasma nås efter 3-5 timer og bestemmes ved subkutan administration inden for 24 timer efter en enkelt injektion. Halveringstiden er ca. 4 timer, men hos ældre og patienter med nyreinsufficiens kan den stige til 5-7 timer. Under hæmodialyse ændres eliminering af enoxaparin ikke. Med udnævnelsen af ​​LMWH er udvikling af immunallergisk thrombocytopeni mulig, hvilket kan manifestere sig mellem 5 og 21 dages behandling. Med et fald i antallet af blodplader med 30-50% af den oprindelige værdi, bør behandlingen med enoxaparin seponeres. Enoxaparin bør ordineres med forsigtighed i tilfælde med en potentiel risiko for blødning, hypokoagulation, patienter med alvorlig leversygdom.

I de første dage af behandlingen med enoxaparin kan moderat forbigående asymptomatisk thrombocytopeni vises. Eventuelt asymptomatisk og reversibel stigning i antallet af blodplader, øgede niveauer af levertransaminaser.

I tilfælde af en overdosis med intravenøs, subkutan, ekstrakorporeal indgivelse er hæmoragiske komplikationer mulige. Selv ved høje doser protamin neutraliseres anti-Xa-aktiviteten imidlertid ikke fuldstændigt (maks. 60%). Ved hæmodialyse administreres enoxaparin indledningsvis i en dosis på 1 mg / kg i en 4-timers procedure. For patienter med en høj risiko for blødning reduceres dosis til 0,5-0,75 mg / kg. Med tegn på fibrinaflejring og truslen om trombose i systemet, med en længere procedure, kan yderligere 0,5-1 mg / kg administreres. Enoxaparin bør anvendes under nøje klinisk kontrol og laboratorieovervågning (E. Young et al. Thombosis og Haemostasis, 1993).

Funktioner ved den praktiske anvendelse af enoxaparin

Hepariner med lav molekylvægt bør ikke udveksles med hinanden på grund af forskellene i deres produktionsproces, molekylvægt, specifik anti-Xa-aktivitet, enheder og doseringer.

Beskrevne er sjældne tilfælde af rygmarvshematom, når man bruger enoxaparin på baggrund af rygmarvs / epiduralbedøvelse med udvikling af vedvarende eller irreversibel lammelse. Risikoen for denne komplikation er højere ved brug af epiduralkateter efter operationen.

Enoxaparin bør ikke administreres intramuskulært.

Risikoen for heparininduceret thrombocytopeni kan vedvare i flere år. Udnævnelsen af ​​enoxaparin i sådanne tilfælde bør ske med forsigtighed..

Enoxaparin bør bruges med forsigtighed under forhold med øget risiko for blødning i kombination med salicylater, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, glukokortikoider, thrombolytika, dextrans.

Den sædvanlige behandlingsvarighed er 5-10 dage; inden for ortopædi er effektiviteten af ​​terapi med enoxaparin i en dosis på 0,5 mg / kg en gang dagligt i tre uger påvist. Ved behandling af dyb venetrombose, lungeemboli, administreres enoxaparin subkutant i en dosis på 1,5 mg / kg kropsvægt en gang dagligt eller 1 mg / kg to gange dagligt. Terapien udføres, indtil der opnås en tilstrækkelig antikoagulerende effekt..

Sammenligning af enoxaparin med konventionel heparin hos kirurgiske patienter

Multicenterundersøgelsen Genox involverede 892 patienter, der gennemgik abdominale, gynækologiske, urologiske og thoraxoperationer. Onkologiske sygdomme blev observeret hos 30% af patienterne. Enoxapsrin blev administreret i doser på 60, ​​40 og 20 mg en gang dagligt. Den første injektion blev givet 2 timer før operationen. Sammenligningen blev udført med ufraktioneret heparin i en dosis på 5000 IE, som blev administreret subkutant før operation i 2 timer og derefter hver 8. time i de næste 7 dage. Testene blev udført for at bestemme det maksimale forhold mellem effektivitet og risiko for at bestemme hyppigheden af ​​hæmoragiske komplikationer i hver gruppe..

I alle undersøgelser var APTT og antallet af blodceller ikke forskellig i forskellige grupper, med undtagelse af antallet af erythrocytter i gruppen, der modtog 60 mg enoxaparin subkutant. Anti-Xa-aktivitet efter operation var 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg / ml plasma hos patienter behandlet med henholdsvis 60, 40 og 20 mg enoxaparin. I modsætning hertil var plasmaaktiviteten hos patienter, der fik konventionel heparin, under 0,2 μg / ml. Det blev bemærket, at enoxaparin viste sig at være yderst effektivt i urologiske operationer. Antallet af sårede hæmatomer adskiller sig ikke statistisk signifikant i UFH- og LMWH-grupperne, men med en stigning i dosis af enoxaparin steg deres antal. I en af ​​klinikkerne udviklede sårhematomer sig hos 33% af patienterne, der modtog enoxaparin i doser på 40-60 mg.

Det er blevet konstateret, at den optimale dosis af enoxaparin i generel kirurgi er 20 eller 40 mg, og enoxaparin i en dosis på 20 mg er lige så effektiv som ufraktioneret heparin i en dosis på 5000 IE tre gange om dagen. Hos patienter, der modtog enoxaparin, var den anti-Xa amidolytiske aktivitet i plasma signifikant højere end i den konventionelle heparingruppe.

I gruppen af ​​patienter, der modtog 60 mg enoxaparin, var der tilfælde af systemiske hæmoragiske komplikationer, hvilket krævede annullering af yderligere behandling med enoxaparin (Samama M., Combe S., 1988).

Handlingsmekanisme af hepariner med lav molekylvægt

Ufraktioneret heparin opnås sædvanligvis fra tarmslimhinden eller bovin lunge. Som et resultat af denne ekstraktion nedbrydes polysaccharider til en heterogen blanding med en molekylvægt på 300 til 30.000 kDa. Alle ufraktionerede hepariner skal standardiseres.

Heparin med lav molekylvægt opnås ved fraktionering, kemisk hydrolyse, depolymerisation. Kommercielle præparater har en gennemsnitlig molekylvægt på 5000 kDa, dvs. fra 1000 til 10.000 kDa. Det skal bemærkes, at LMWH produceret ved forskellige metoder har individuelle farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber og ikke altid kan udskiftes. Med hensyn til virkningsmekanismen adskiller de antikoagulerende virkninger af LMWH sig fra virkningen af ​​konventionel heparin, fordi:

• forholdet mellem antithrombin og antifaktor Xa falder fra 1: 1 til 1: 4;
• farmakokinetiske egenskaber har en markant variation mellem hinanden, i det mindste i forhold til proteinbinding;
• reduceret interaktion med blodplader sammenlignet med heparin.

Heparin med lav molekylvægt har adskillige fordele frem for heparin. Med subkutan administration når LMWH sit maksimale plasmaniveau efter 2-3 timer, og halveringstiden er ca. 4 timer (dvs. 2 gange længere end niveauet for standard heparin). Med denne introduktion er biotilgængeligheden af ​​LMWH 90%, og heparin er 20%. LMWH har en mere forudsigelig respons på administration, hvilket indikerer, at der ikke er behov for konstant overvågning. LMWH'er er lige så effektive som almindelig heparin til forebyggelse og behandling af venøs trombose, men er meget mindre tilbøjelige til at forårsage blødningskomplikationer.

Enoxaparin-natrium var den første LMWH, der blev godkendt i USA til forebyggelse af dyb venetrombose efter hoftekirurgi. Derudover er enoxaparin godkendt til daglig brug af patienter eller poliklinisk. Enoxaparin er blevet sammenlignet med standard heparin til behandling af akut koronarinsufficiens, inklusive ustabil angina pectoris og akut hjerteinfarkt. Undersøgelser har vist, at enoxaparin er mere effektivt end heparin ved akut myokardieinfarkt. Doseringen af ​​enoxaparin til behandling af dyb venetrombose eller lungeemboli er 30 mg subkutant 2 gange om dagen i 6 dage eller mere, afhængigt af den kliniske situation. Bivirkninger: blødning, trombocytopeni og lokal irritation.

Serumhalveringstiden for en anden LMWH (reviparin) er 3,3 timer.

De thrombogene virkninger af thrombin spiller en central rolle i den multifaktorielle patogenese af thrombotiske lidelser. Inaktivering af dette enzym eller ophør med dets produktion kan hæmme thrombininduceret thrombose.

Hirudin er et protein (7 kDa) sammensat af 65 aminosyrer. Dette protein er isoleret fra spytkirtlerne i den medicinske igle og er en specifik thrombinantagonist. En rekombinant analog af hirudin, lepirudin, isoleret fra gærceller, er også godkendt til anvendelse. Lepirudin og dets analoger er potente direkte thrombininhibitorer. I modsætning til heparin (som kræver antithrombin III for at hæmme thrombin), virker lepirudin direkte på thrombin. I teorien er direkte inhibering af thrombin sikrere, fordi det påvirker ikke blodpladefunktionen. Derudover forårsager det ikke trombocytopeni..

Hepariner med lav molekylvægt.

I 70'erne blev det fundet, at depolymerisation af almindeligt heparin naturligt nedsætter dens evne til at forlænge APTT, mens dens evne til at inaktivere faktor Xa forbliver. Yderligere undersøgelser har vist, at heparinmolekyler, der indeholder mindre end 18 saccharidrester (molekylvægt mindre end 5400 D), ikke påvirker thrombininaktivering ved antithrombin III, men bevarer evnen til at katalysere faktor Xa inaktivering. Mindst 24 saccharidrester skal være til stede i heparinmolekylet (svarende til en molekylvægt på ca. 7200 D) for at det skal fremskynde inaktiveringen af ​​thrombin med antithrombin III.

Med andre ord er fraktioner med lav molekylvægt af heparin (molekylvægt mindre end 7000 D) i stand til kun at neutralisere faktor Xa uden at ændre aktiviteten af ​​thrombin (dvs. faktor Pa).

Givet stedet for thrombin og faktor Xa i "koagulationskaskaden" kan det forventes, at i overensstemmelse med amplificeringsmekanismen vil dannelsen af ​​et molekyle af faktor-Xa føre til dannelsen af ​​mange thrombinmolekyler. Det følger, at meget mindre heparin er påkrævet for at hæmme blodkoagulationsprocessen i stadiet med dannelse af faktor Xa end på trombindannelsesstadiet. Beregninger viser, at bindingen af ​​1 U af faktor Xa med antithrombin forhindrer dannelse af 50 U thrombin.

Den antithrombotiske (antikoagulerende) virkning af antithrombin III afhænger som undersøgelser mere af dens evne til at hæmme faktor Xa-aktivitet end af evnen til at inaktivere thrombin. Derfor bør den antitrombotiske virkning af fraktionerne med lav og høj molekylvægt af heparin teoretisk være den samme, hvis de lige så katalyserer inaktiveringen af ​​faktor Xa med antithrombin III. Med den samme antithrombotiske aktivitet har heparinfraktioner med lav molekylvægt et antal fordele i forhold til dets fraktioner med høj molekylvægt. På grund af disse fordele er hepariner med lav molekylvægt blevet ret udbredt i de senere år..

I anden halvdel af 1980'erne skabte flere farmaceutiske virksomheder forskellige præparater af hepariner med lav molekylvægt. For at opnå hepariner med lav molekylvægt anvendes forskellige metoder til enzymatisk eller kemisk depolymerisation af konventionel heparin, som uundgåeligt ledsages af dets delvise desulfation og følgelig et fald i antikoagulantaktivitet..

Farmaceutiske præparater af hepariner med lav molekylvægt har en molekylvægt på 3400 til 6500 D (tabel 11).

Tabel 11 Sammenlignende karakteristika for hepariner med lav molekylvægt *

Drug (producent, land)EjendomsnavnMolekylvægt, DAktivitetsforhold mod faktor Hai og mod faktor IIaTl / 2, min
Ardeparin ("Wyeth-Ayerst", USA)Normiflo2,0: 1
Dalteparin ("Kabi"), Sverige)Fragmin2,0: 1119-139
Nadroparin ("Sanofi", Frankrig)Fraxiparia3.2: 1132-162
Parnaparin ("Alfa Wassermann", Italien)2.4: 1?
Reviparin ("Knoll", Tyskland)Clevarin3,5: 1?
Sandoparin ("Sandoz", Schweiz)??
Tinsaparin ("Novo Nordisk", Danmark)Logiparin1,9: 1
Enoxaparin ("Rhone-Poulenc Rorer", FrankrigClexane Lovenox3,7: 1129-180

* Litteraturdataene om molekylvægten og den biologiske aktivitet af forskellige lavmolekylære hepariner er inkonsekvente (se for eksempel J. Hirsh og M. Levine, 1992, 1994 og S. He.in.es og J. Bussey, 1995. samt informationsmaterialer fra farmaceutiske producenter)

? - der er ingen information i litteraturen.

Forskellende i molekylvægt fravænkes præparater af hepariner med lav molekylvægt fra hinanden med hensyn til neutraliserende aktivitet i forhold til faktor Xa og thrombin (dvs. faktor Pa), hvilket gør det vanskeligt at sammenligne deres antikoagulantaktivitet. Derfor udtrykkes dosis af hepariner med lav molekylvægt ofte i konventionelle enheder, der er vedtaget af den farmaceutiske producent. Derudover adskiller hepariner med lav molekylvægt sig i forholdet mellem aktivitet mod faktor Xa og mod faktor Pa. Mens der i konventionel heparin er forholdet mellem aktivitet mod faktor Xa og mod faktor Pa 1: 1, for hepariner med lav molekylvægt varierer det fra 4: 1 til 2: 1. For den internationale standard for hepariner med lav molekylvægt bestemmes aktiviteten mod faktor Xa ved 168 U / mg for aktivitet mod faktor Pa, ved 68 U / mg, dvs. forholdet mellem aktivitet mod faktor Xa og mod faktor Pa er 2,47: 1.

Det blev således nødvendigt at standardisere hepariner med lav molekylvægt, der i øjeblikket er produceret af forskellige farmaceutiske virksomheder..

Talrige undersøgelser har fundet følgende træk ved farmakokinetikken og farmakodynamikken for hepariner med lav molekylvægt.

For det første har hepariner med lav molekylvægt en længere antithrombotisk aktivitet end konventionel heparin. Mens plasmahalveringstiden (T1 / 2) for konventionel heparin, målt ved dens aktivitet mod faktor Xa, er 50-60 minutter, er T1 / 2 for hepariner med lav molekylvægt efter intravenøs indgivelse i området fra 1,5 til 4,5 timer Den betydelige varighed af den antithrombotiske virkning af hepariner med lav molekylvægt gør det muligt at ordinere dem 1 eller 2 gange om dagen..

For det andet er biotilgængeligheden af ​​de fleste lavmolekylære hepariner efter dyb subkutan injektion ca. 90%, medens den for almindelig heparin kun er 15-20%. I modsætning til traditionel heparin kan hepariner med lav molekylvægt derfor administreres subkutant ikke kun til profylaktisk, men også til terapeutiske formål..

For det tredje er mekanismerne og veje til clearance af konventionel heparin og lavmolekylær hepariner forskellige. Som du ved, skelnes der mellem to faser ved fjernelse af konventionel heparin efter dets intravenøse indgivelse - hurtig og langsom. Den hurtige eliminering af almindelig heparin fra blodet antages at skyldes dets binding til membranreceptorer af endotelceller og makrofager. I disse celler finder delvis depolymerisation og desulfation af heparin sted, hvorefter små fragmenter af det fjernes.-

frigøres i blodbanen og ødelægges derefter delvist i leveren ved heparinase eller udskilles med nyrerne. Den langsomme clearancefase antages at begynde, når alle cellulære receptorer for heparin er mættede. Disse træk ved clearance af konventionelt heparin forklarer det faktum, at T1 / 2 af konventionelt heparin afhænger af den administrerede dosis af lægemidlet. Så efter en intravenøs bolus med heparin i en dosis på 25 U / kg er T1 / 2 ca. 30 minutter, efter introduktionen af ​​100 U / kg - 60 minutter og efter introduktionen af ​​400 U / kg - 150 minutter. Clearance af hepariner med lav molekylvægt er langsommere og mere ensartet end almindelig heparin, hvilket forklares med det faktum, at hepariner med lav molekylvægt er mindre sulfaterede og derfor mindre bundet til endotelcellemembraner og plasmaproteiner. Udskillelse af nyrerne antages at være den vigtigste rute for eliminering af hepariner med lav molekylvægt fra kroppen. Ved nyresvigt forlænges T1 / 2 af hepariner med lav molekylvægt signifikant.

Fjerde hepariner med lav molekylvægt, i meget mindre grad end almindeligt heparin, binder til plasmaproteiner (for eksempel et glycoprotein, der er rig på histidin, blodpladefaktor 4 osv.), Som er i stand til at neutralisere deres antithrombotiske aktivitet. Den lave affinitet af hepariner med lav molekylvægt til heparinneutraliserende plasmaproteiner forklarer deres høje biotilgængelighed, når de administreres i lave doser og den større forudsigelighed af antikoagulantresponset på høje doser..

Alle disse træk ved farmakokinetikken og farmakodynamikken af ​​hepariner med lav molekylvægt bestemmer deres utvivlsomme fordel i forhold til konventionel heparin, hvilket ligger i det faktum, at de både til profylaktisk og terapeutisk formål kan administreres subkutant i en konstant dosis.

En anden fordel ved hepariner med lav molekylvægt i forhold til konventionel heparin er den lave forekomst af thrombocytopeni. Da evnen til at inducere blodpladeaggregering er mere udtalt i fraktioner med høj molekylvægt af heparin, herunder konventionel heparin, hos patienter med initial trombocytopeni, er det bedre at bruge lavmolekylær heparin som direkte antikoagulantia. Samtidig bør hepariner med lav molekylvægt ikke ordineres til patienter med konventionel heparin-induceret thrombocytopeni på grund af den høje frekvens af krydsreaktioner med heparin-afhængige antistoffer. Til behandling af patienter med heparininduceret thrombocytopeni anbefales det at bruge heparinoid danaparoid eller direkte thrombininhibitorer (f.eks. Rekombinant hirudin).

Hovedområdet for klinisk anvendelse af hepariner med lav molekylvægt er forebyggelse af venøs trombose hos ortopædiske, kirurgiske, neurologiske og terapeutiske patienter med en høj risiko for at udvikle dyb venetrombose i nedre ekstremiteter og bækken. I henhold til de resume, hvad angår effektivitet i forebyggelse af blodpropper i dybe blodårer i nedre ekstremiteter og lungeemboli! for ortopædiske og kirurgiske patienter er hepariner med lav molekylvægt (især enoxyparin) ikke ringere end almindeligt heparin eller overgår det endda lidt. Når der er tale om ortopediske operationer, når risikoen for at udvikle dyb venetrombose i de nedre ekstremiteter er særlig høj, kan profylaktisk anvendelse af hepariner med lav molekylvægt markant (med 25%) reducere risikoen for phlebothrombosis og upålidelig (med 24%) reducere risikoen for lungeemboli i sammenligning med konventionel heparin uden en mærkbar stigning risiko for alvorlig blødning (relativ risiko 1.19).

Hepariner med lav molekylvægt bruges med succes til behandling af dyb venetrombose i bækkenet og nedre ekstremiteter. Det blev fundet, at under dyb venetrombose i de nedre ekstremiteter er subkutan administration af en konstant dosis af heparin med lav molekylvægt mere effektiv end infusionsterapi med konventionel heparin under kontrol af APTT. Sammen med en mere markant forbedring af de kliniske og angiografiske manifestationer af phlebothrombosis ledsages terapi med hepariner med lav molekylvægt af et markant fald i hyppigheden af ​​tilbagevendende venøs tromboemboli (med 50% og blødning (med mere end 59%)).

Oplevelsen af ​​at bruge hepariner med lav molekylvægt til terapeutiske formål er ikke stor. Således er deres effektivitet ved ustabil angina pectoris, et syndrom i behandlingen, som traditionelt heparin er det valgte lægemiddel, ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt..

Nylige undersøgelser har vist, at hepariner med lav molekylvægt kan være effektive til behandling af akut PE (C. They et al. 1992).

I to kontrollerede undersøgelser blev der opnået bevis for, at kursterapien med heparin med lav molekylvægt (især dalteparin og enoxaparin) i kombination med fysisk træning forbedrer kollateralt kredsløb hos patienter med koronararteriesygdom med stabil anstrengelsesangina (A. Quyyumi et al., 1993; M. Fujita et al., 1995).

Kontraindikationer og bivirkninger af hepariner med lav molekylvægt er de samme som for traditionel heparin.

Sulodexid (Wessel)

Sulodexid (kommercielt navn: wessel) er et antitrombotisk lægemiddel, der indeholder to glycosaminoglycaner, der udskilles i henhold til den originale teknologi fra slimhinden i tarmen hos en gris - den hurtige Oparin-fraktion (80%) og dermatansulfat (20%).

Som du ved kan heparin isoleret fra slimhinden i tarmen hos en gris med elektroforese opdeles i to hovedfraktioner - hurtigt (hurtigt bevægende) og

langsom (langsom bevægelse). Den hurtige fraktion af heparin har en molekylvægt på ca. 7000 D, som kvantitativt bringer den tættere på hepariner med lav molekylvægt opnået ved depolymerisation af konventionel heparin. I kvalitative termer er der en stor forskel mellem den hurtige fraktion af heparin, isoleret ved elektroforese, og hepariner med lav molekylvægt, opnået ved depolymerisation af almindeligt heparin. Denne forskel skyldes det faktum, at i processen med depolymerisation af almindeligt heparin forekommer dets delvise desulfation, som samtidig ledsages af et fald i dets biologiske aktivitet. Med andre ord, til trods for det faktum, at molekylvægtene af den hurtige fraktion af heparin og lavmolekylære hepariner stort set er ens, har førstnævnte en mere udtalt antitrombotisk aktivitet, da den indeholder et større antal sulfatgrupper.

Ud over den hurtige fraktion af heparin, der inaktiverer thrombin, faktor Xa og andre serinproteaser med deltagelse af antithrombin III, indeholder sulodexid dermatan, der neutraliserer aktiviteten af ​​disse proteaser med deltagelse af heparin cofactor II.

Således har sulodexid en dobbelt mekanisme til antithrombotisk virkning forbundet med dets tokomponentsammensætning.

Den utvivlsomt fordel ved sulodexid i forhold til konventionel heparin og hepariner med lav molekylvægt er dens effektivitet ikke kun, når den indgives parenteralt, men også når den tages oralt. Derfor er området med klinisk anvendelse af sulodexid meget bredere end for andre antithrombin III-afhængige thrombininhibitorer..

Sulodexid har følgende indikationer til brug:

1) forebyggelse af dyb venetrombose i de nedre ekstremiteter og dermed lungeemboli. I kontrollerede studier er den høje profylaktiske virkning af sulodexid påvist med intramuskulær eller intravenøs indgivelse på 750 IE 2 gange om dagen

2) behandling af dyb venetrombose og / eller PE. Så vidt kendt er der ingen erfaring med anvendelse af lægemidlet til behandling af disse tromboemboliske sygdomme, men teoretisk set skal den kliniske virkning af sulodexid være den samme som for konventionelle heparin eller hepariner med lav molekylvægt;

3) sekundær forebyggelse efter akut hjerteinfarkt. Den profylaktiske virkning af sulodexid efter MI blev demonstreret i et stort multicenter-studie med 3986 patienter. Patienter blev randomiseret den syvende dag i sygdommen, hvorefter patienter i hovedgruppen 2016 modtog 600 IE sulodexid intramuskulært i 1 måned, derefter 500 IE 2 gange om dagen inde. 1970 patienter udgjorde kontrolgruppen. Observationsperioden var mindst 12 måneder. I gruppen af ​​patienter, der modtog sulodexid, var der et signifikant fald i den samlede dødelighed med 32%) og i hyppigheden af ​​tilbagevendende myokardieinfarkt (med 28%), samt risikoen for at udvikle parietal venstre ventrikulær trombose (med 53%). Signifikant (med 56%), men statistisk ubetydelig reduktion i forekomsten af ​​PE (M. Condorelli et al., 1994);

4) behandling af udslettet aterosklerose i de nedre ekstremiteter. Flere kontrollerede undersøgelser har overbevisende vist, at både intravenøse kurser med sulodexidbehandling (600 U / dag i 2-4 uger) og langvarig oral administration (250-500 U 2 gange om dagen) forårsager symptomatisk forbedring og forbedret blodcirkulation i de nedre ekstremiteter, bekræftet af Doppler og rheoplethysmography. Samtidig observeres et signifikant fald i viskositeten af ​​blodplasma, hovedsageligt på grund af et fald i koncentrationen af ​​fibrinogen i blodplasma. Hos patienter med hyperlipidæmi IIB- og IV-typer fører sulodexid til et markant fald i triglyceridniveauer i blodplasma, tilsyneladende på grund af den iboende evne hos alle hepariner til at stimulere lipoprotein-lipase; derudover hos patienter med hyperlipidæmi

Lægemiddel af type IV øger niveauet for anti-atherogent lipoproteinkolesterol med høj densitet. Ud over den høje antithrombotiske aktivitet kan sulodexid således forbedre de rheologiske egenskaber ved blod og have en hypolipidemisk (antiatherogen) virkning;

5) forebyggelse af bypass-trombose i koronararterien. Foreløbige resultater fra et randomiseret forsøg tyder på, at den profylaktiske virkning af sulodexid (500 U / dag) efter koronar bypass-podning er mindst lige så god som for en kombination af aspirin (300 mg / dag) og dipyridamol (400 mg / dag). Efter 15 måneders behandling afslørede koronar angiografi okklusion af 5 ud af 54 (9,3%) shunts hos patienter, der modtog sulodexid, og 5 ud af 30 (16,7%) shunts hos patienter, der fik aspirin i kombination med dipyridamol (forskelle mellem grupperne var ikke var pålidelige på grund af det lille antal observationer; S. Saccani et al., 1993).

Sulodexid tolereres godt af patienter; bivirkninger, primært hæmoragiske komplikationer, er ekstremt sjældne (0,5-1,3%). I den største undersøgelse, mere end 2.000 patienter, der modtog sulodexid i mindst 12 måneder, var der kun 2 tilfælde af hæmatom på stedet for intramuskulær injektion af lægemidlet, 12 tilfælde af mave-tarm-lidelser (kvalme, opkast, mavesmerter osv.) og 2 tilfælde af hududslæt.

Til parenteral administration af sulodexid såvel som til behandling med andre antithrombin III-afhængige thrombininhibitorer anbefales det at bestemme APTT og thrombintiden. Ved oral terapi anvendes sjældent overvågning af hæmostase..

Et andet originalt antitrombotisk stof oprettet i 80'erne er danaparoid

danaparoidnatrium

Danaparoid (kommercielle navne: organaran, lomoparin) er et heparid med lav molekylvægt, som er en blanding af forskellige glycosaminoglycans, der isoleres fra en svins slimhinde ved hjælp af en original teknologi. Hovedkomponenten i danaparoid er heparansulfat (ca. 80%); derudover indeholder præparatet dermatan, chondroitin og nogle fraktioner med lav molekylvægt af heparin.

Den gennemsnitlige molekylvægt af danaparoid er 6500 D. Trods det faktum, at danaparoid indeholder heparin, har den ikke antithrombinaktivitet. Dets specifikke aktivitet for faktor Xa er cirka 10 gange lavere end for hepariner med lav molekylvægt, men denne aktivitet er meget mere selektiv. Mens hepariner i lavmolekylvægt er forholdet mellem aktivitet mod faktor Xa og mod faktor Pa (dvs. thrombin) i området fra 2: 1 til 4: 1, for danaparoid er dette forhold 20: 1. En vigtig fordel ved lægemidlet er dets lange T1 / 2, der er ca. 14 timer. Biotilgængeligheden af ​​lægemidlet efter subkutan administration når 100%.

Ligesom hepariner med lav molekylvægt bruges danaparoid hovedsageligt til forebyggelse af dyb venetrombose i de nedre ekstremiteter og tromboemboliske komplikationer hos ortopædiske, kirurgiske, neurologiske og terapeutiske patienter. Ifølge forskellige forfattere reducerer dobbelt subkutan administration af danaparoid risikoen for dyb venetrombose med 3-4 gange sammenlignet med placebo, 2-3 gange sammenlignet med dextran-70 og 1,5-3 gange sammenlignet med konventionel heparin... Forekomsten af ​​hæmoragiske komplikationer med danaparoid er den samme eller lavere end ved konventionel heparinbehandling. Danaparoid forårsager ikke blodpladeaggregation og kan derfor bruges til patienter med basislinie eller heparin-induceret trombocytopeni. Der er erfaring med vellykket anvendelse af danaparoid til behandling af trombotiske komplikationer hos 5 patienter, for hvilke antikoagulantebehandling var kontraindiceret på grund af hæmoragisk slagtilfælde.

Heparin og dets derivater eller analoger har adskillige betydelige ulemper, som i nogle tilfælde betydeligt kan svække deres antithrombotiske aktivitet. For det første neutraliserer hepariner og heparinoider thrombin og andre faktorer i blodkoagulationssystemet kun i nærværelse af antithrombin III, hvis niveauer reduceres hos patienter med arvelig mangel og i en række andre sygdomme og tilstande (især under behandling med høje doser konventionelt heparin). For det andet kan heparin inaktiveres ved hjælp af blodpladefaktor 4 og heparinase, og fibrinmonomerer under thrombogene tilstande kan beskytte thrombin mod inaktivering af heparin-antithrombin III-komplekset. For det tredje, hvilket tilsyneladende er særlig vigtigt, haktin-antithrombin III-komplekset inaktiverer fibrinbundet thrombin meget svagere end det ubundne thrombin, der cirkulerer i blodet..

Direkte thrombininhibitorer skabt i de senere år, som var baseret på nativt hirudin, er fri for alle disse ulemper. I modsætning til hepariner og heparinoider afhænger den antithrombotiske virkning af direkte thrombininhibitorer ikke af tilstedeværelsen af ​​antithrombin III i blodplasmaet; faktor 4 for blodplader og leverheparinase ændrer ikke deres aktivitet; de inaktiverer effektivt thrombin associeret med fibrintrombe, dvs. har en mere selektiv effekt på dannelse af tromber.

Direkte thrombininhibitorer har således en række vigtige fordele i forhold til heparin og dens analoger, hvilket gør det meget lovende at bruge disse temmelig dyre lægemidler til behandling af sygdomme eller tilstande, hvor heparinbehandling er utilstrækkelig effektiv, for eksempel i den akutte periode af MI eller efter koronar angioplastik.

hirudin.

Hirudin. Som du ved blev igler (Hirudo medicinalis) brugt til medicinske formål i det antikke Grækenland, men den antikoagulerende virkning af bløgspyt blev først beskrevet af J-Haycraft i 1884. I 50'erne af vores århundrede kunne F. Mark-ivardt isolere stoffet i dets rene form hirudin, og i 80'erne, efter bestemmelsen af ​​dets kemiske struktur, blev den industrielle produktion af dette lægemiddel muligt takket være brugen af ​​den DNA-rekombinante metode.

Hirudin er et polypeptid indeholdende 65 eller 66 aminosyrerester med en molekylvægt på ca. 7000 D. Det er den mest potente og specifikke inhibitor af thrombin, som den hurtigt kombineres til dannelse af et stabilt kompleks. Hirudin forhindrer alle virkningerne af thrombin - ikke kun omdannelsen af ​​fibrinogen til fibrin, men også aktiveringen af ​​faktorer V, VIII og XIII. I modsætning til heparin inhiberer det thrombin-induceret blodpladeaggregering. Hirudin er en selektiv thrombininducer; i modsætning til glycosaminoglycaner hæmmer det ikke aktiviteten af ​​andre serinproteaser.

Der er mindst tre varianter af nativt hirudin, der adskiller sig lidt i antallet af aminosyrerester, men har den samme antikoagulerende aktivitet. I overensstemmelse hermed producerer forskellige farmaceutiske virksomheder forskellige versioner af rekombinant hirudin. Det schweiziske firma "Ciba-Geig-y" fremstiller for eksempel rekombinant desulfatohirudin (CGP 39393), som er identisk med nativt hirudin, med undtagelse af fraværet af en sulfo-gruppe i tyrosin i position 63.

De farmakologiske egenskaber af rekombinant desulfatohirudin er blevet undersøgt godt i forsøg på dyr såvel som hos raske individer (frivillige), patienter med koronararteriesygdom med anstrengende angina. Det er blevet konstateret, at lægemidlet er effektivt både når det administreres intravenøst ​​og subkutant. Efter subkutan injektion absorberes rekombinant hirudin hurtigt i blodet; forlængelse af APTT observeres efter 30 minutter, og dens grad afhænger af den indgivne dosis af lægemidlet. Efter 30 minutter forlænges APTT med ca. 1,5 og 2 gange efter subkutan administration af hirudin i doser på henholdsvis 0,2 og 0,4 mg / kg. Den maksimale forlængelse af APTT sker mellem 3. og 4. time. 8 timer efter subkutan injektion forbliver APTT langstrakt og normaliseres derefter gradvist den 24. time. Den ønskede forlængelse af APTT med 1,7-1,9 gange sammenlignet med normale værdier blev opnået med subkutan administration af hirudin i en dosis på 0,3-0,5 mg / kg 2 eller 3 gange om dagen (M. Verstraete et al., 1993 g.).

For at opretholde APTT på et niveau 1,5-2 gange højere end normen ved intravenøs indgivelse af hirudin, skal infusionshastigheden være 0,02-0,05 mg / kg pr. Time. APTT-værdierne korrelerer godt med koncentrationer af hirudin i blodplasmaet, det antages derfor, at bestemmelsen af ​​APTT er den mest passende indikator til laboratorieovervågning af behandling med rekombinant hirudin (R. Zoldhelyi et al., 1993).

For nylig sammenlignede et randomiseret forsøg effektiviteten af ​​rekombinant desulfatohirudin og heparin hos 246 patienter med akut MI, som fik et thrombolytisk lægemiddel og aspirin. 18-36 timer efter thrombolytisk terapi var hyppigheden af ​​patency for koronararterieinfarkt i gruppen af ​​patienter, der modtog hirudin, signifikant højere (97,8% versus 89,2%, p = 0,01), og frekvensen af ​​reoklusion var ubetydelig lavere (1, 6% mod 6,7%; p == 0,07) end hos patienter behandlet med heparin. I perioden med hospitalophold i gruppen af ​​162 patienter, der modtog hirudin, var der 11 dødsfald eller tilbagevendende hjerteinfarkt (6,8%), mens i gruppen af ​​84 patienter, der modtog heparin - 14 sådanne tilfælde (16,7%;

p = 0,02; S. Cannon et al., 1994). Indledende resultater indikerer således, at rekombinant hirudin er et mere effektivt direkte antikoagulant end heparin og kan vise sig lovende som et supplerende medikament til thrombolytisk terapi af akut hjerteinfarkt..

I henhold til gentagen angiografi er rekombinant hyodyne mere effektiv end heparin til at forhindre dannelse af blodpropper i koronararterier hos patienter med koronar arteriesygdom med ustabil angina pectoris (E. Topol et al., 1994).

Den profylaktiske virkning af subkutan administration af rekombinant hirudin (15-20 mg 2 gange dagligt) hos ortopædiske patienter med stor risiko for tromboemboliske komplikationer er blevet påvist. I gruppen af ​​patienter, der modtog hirudin, var forekomsten af ​​tromboemboliske komplikationer lavere end i gruppen af ​​patienter, der modtog konventionel eller lavmolekylær heparin (V. Erickson et al., 1993).

Girugen er en syntetisk analog af hirudin, som er et dodecapeptid i dets kemiske struktur. In vivo-undersøgelser har vist, at med hensyn til antithrombotisk aktivitet er hirugen signifikant dårligere end hirudin og hirulog, hvorfor dens kliniske anvendelse blev opgivet.

Hirulog er en gruppe af peptider, som ligesom hirudin har egenskaberne af en direkte thrombininhibitor, men er i stand til at binde færre aktive steder af thrombin. Den mest studerede effektivitet af et af disse peptider er hiruloga-1. Det er blevet konstateret, at hirulog kan være nyttigt til behandling af ustabil angina pectoris, efter koronar angioplastik og hos patienter efter knæledstransplantation med en høj risiko for tromboemboliske komplikationer..

I de senere år er et stort antal oligopeptider med egenskaberne af en direkte thrombininhibitor blevet syntetiseret. I henhold til deres kemiske struktur kan de opdeles i 3 grupper:

a) argininderivater (RRASK, argatroban, novastan og DR-); b) derivater af benzamidin (thromstop); c) lysinderivater.

Der er visse forskelle i mekanismen til anti-thrombin-virkningen af ​​disse oligopeptider. RRASK er således en irreversibel inhibitor af thrombin, medens argatroban er en reversibel konkurrencedygtig inhibitor af thrombin. Kliniske forsøg har for nylig undersøgt effektiviteten af ​​intravenøs argatroban for ustabil angina. Argatroban eliminerede effektivt både kliniske og elektrokardiografiske manifestationer af myokardisk iskæmi, men efter seponering af lægemiddelinfusionen hos 9 ud af 43 patienter genoptog anginaanfald (N. Gold et al., 1993). Det samme fænomen med annullering eller "reaktivering" af ustabil angina pectoris blev som kendt beskrevet af R. Theroux et al. (1992) efter seponering af heparinbehandling. Mekanismerne for fænomenet "reaktivering" efter ophør af terapi med heparin eller argatroban kræver yderligere undersøgelse, da dette fænomen ikke forekom hos patienter med koronar arteriesygdom med ustabil angina pectoris efter behandling med hirudin eller hirulog.

På grund af de høje omkostninger ved direkte thrombininhibitorer sammenlignet med heparin (for eksempel koster et 3-dages løb med intravenøs terapi med hirudin mere end USD 2.000), er deres kliniske anvendelsesområde i øjeblikket meget begrænset..