Antikoagulantia - effektiviteten af ​​direkte og indirekte lægemidler, ny generation, indikationer og kontraindikationer

Efter 50 år bliver karene mindre elastiske, og der er risiko for blodpropper. For at undgå risikoen for for store blodpropper ordinerer læger antikoagulantia. Antikoagulantia er også ordineret til behandling af åreknuder..

Antikoagulantia er en gruppe medikamenter, der påvirker dannelsen af ​​blodpropper i blodet. De forhindrer processen med blodpladekoagulation ved at påvirke de vigtigste stadier af den funktionelle aktivitet af blodpropper og derved blokere blodpladekoagulation.

For at reducere antallet af tragiske udfald af sygdomme i det kardiovaskulære system ordinerer læger antikoagulantia.

Antikoagulantia's vigtigste virkningsmekanisme er at forhindre dannelse og forøgelse af blodpropper, der kan tilstoppe et arteriekar, hvorved risikoen for slagtilfælde og hjerteinfarkt reduceres..

Klassificering af antikoagulantia

Baseret på virkningsmekanismen på kroppen, hastigheden for at opnå en positiv effekt og varigheden af ​​handlingen er antikoagulantia inddelt i direkte og indirekte. Den første gruppe inkluderer medikamenter, der har en direkte effekt på blodkoagulation og stopper dens hastighed.

Indirekte antikoagulantia har ikke en direkte virkning, de syntetiseres i leveren, hvilket bremser de vigtigste faktorer for blodkoagulation. De produceres i form af tabletter, salver, injektionsopløsninger.

Direkte antikoagulantia

De er medikamenter med hurtig virkning og har en direkte effekt på blodkoagulation. De deltager i dannelsen af ​​blodpropper, og stopper udviklingen af ​​de allerede dannede, stopper de dannelsen af ​​fibrinfilamenter.

Direktevirkende antikoagulantia har flere grupper af stoffer:

  1. Natriumhydrocitrat.
  2. heparin.
  3. Heparin med lav molekylvægt.
  4. hirudin.
  5. Danaparoid, lepirudin.

Heparin er bredt kendt som en direkte antikoagulant. Oftest bruges det i form af en salve eller administreres intravenøst ​​eller intramuskulært. De vigtigste lægemidler i heparinserien er: reviparin-natrium, adreparin, enoxaparin, calcium nadroparin, natriumparnaparin, tinzaparin-natrium.

I de fleste tilfælde er heparinsalver, der trænger ind i huden, ikke særlig effektive. Normalt ordineres de til behandling af hæmorroider, åreknuder i benene og til blå mærker. De mere populære heparinbaserede salver er:

Heparin-baserede medicin vælges altid rent individuelt, både til intravenøs og subkutan administration..

Normalt begynder hepariner at udøve en terapeutisk effekt et par timer efter indtagelse og fortsætter med at holde effekten på kroppen hele dagen. Ved at reducere aktiviteten af ​​plasma- og vævsfaktorer blokerer hepariner for thrombin og tjener som en barriere for dannelse af fibrinfilamenter, hvilket forhindrer blodpladeblodning.

Indirekte antikoagulantia

Ved at reducere produktionen af ​​protrombin i leveren, blokere produktionen af ​​vitamin K, bremse dannelsen af ​​proteiner S og C, påvirker de derved blodkoagulation.

Gruppen af ​​indirekte antikoagulantia inkluderer:

  1. Indan -1,3-dionderivater, som altid er tilgængelige i form af tabletter. Effekten af ​​at bruge lægemidlet forekommer efter 8 timer og fortsætter med at vare hele dagen.
  2. Kumarin - den vigtigste aktive ingrediens i stoffet er indeholdt i form af sukkerarter i et antal planter: sødkløver, bison. For første gang blev et stof fra denne gruppe opfundet i det 20. århundrede og blev afledt af kløverbladene. Gruppen af ​​kumarinlægemidler inkluderer (warfarin, neodycoumarin, acenocoumarol (Syncumar)).

Ny generation orale antikoagulanter

I dag er den moderne gruppe antikoagulantia blevet uundværlige medikamenter til behandling af sygdomme som: arytmi, iskæmi, trombose, hjerteanfald osv. Som enhver anden medicin har de imidlertid en lang række bivirkninger. Den farmaceutiske industri står ikke stille, og udviklingen i søgningen efter antikoagulantia, der ikke har bivirkninger på andre organer, fortsætter i dag..

Derudover er de ikke godkendt til brug i alle typer sygdomme. I øjeblikket udvikles en sådan gruppe antikoagulanter aktivt, som i fremtiden ikke vil være kontraindiceret til indlæggelse i børn, gravide kvinder og et antal patienter, der er forbudt at behandle med nuværende antikoagulantia..

Fordele og ulemper

De positive egenskaber ved antikoagulantia er:

  • Reducer markant risikoen for blødning;
  • Begyndelsestidspunktet for lægemiddelvirkningen blev reduceret til 2 timer, og de udskilles let fra kroppen;
  • Kredsen af ​​patienter, der kan bruge antikoagulantia, er udvidet på grund af et fald i risikoen for bivirkninger af lægemidlet (lever- og gastrointestinale sygdomme, med laktaseintolerance osv.);
  • Virkningen af ​​andre lægemidler og fødevarer på virkningen af ​​antikoagulantia er faldet markant.

Imidlertid har nye generation af antikoagulantia deres ulemper:

  1. Medikamenterne tages regelmæssigt i modsætning til den gamle generation af antikoagulantia, hvis anvendelse kan springes over.
  2. Mulig risiko for blødning i mave-tarmkanalen.
  3. Under brug viste mange patienter intolerance over for ny generation af antikoagulantia i mangel af bivirkninger af de gamle modificerende lægemidler.

Virkningen af ​​medikamenter er stadig bevist, de reducerer risikoen for slagtilfælde eller hjerteanfald med arytmier af enhver art.

Når du ordinerer orale antikoagulanter, skal du være opmærksom på de mange bivirkninger og kontraindikationer. Før brug skal du sørge for at læse instruktionerne for lægemidlet og konsultere din læge. Glem ikke, at mens du tager antikoagulantia, skal du overholde en speciel diæt, sørg for at blive undersøgt månedligt og kontrollere visse blodtællinger. I tilfælde af mistanke om indre blødninger skal du straks søge lægehjælp. I tilfælde, hvor indtagelse af antikoagulantia forårsager blødning, skal medicinen erstattes med en anden.

Antiplatelet agenter og antikoagulantia: forskellen mellem medicin

Antiplatelet agenter tynder blodet og forhindrer dannelse af blodpropper i karene. Deres virkningsmekanisme på kroppen adskiller sig fra antikoagulantia. De vidt anvendte antiplateletmidler er:

  • Aspirin er det mest populære overalt i verden, men allergikere har ofte en reaktion på dette stof;
  • Dipyridamol - udvider blodkar;
  • Ticlopidin - bruges til iskæmisk hjertesygdom, hjerteanfald samt til forebyggelse af trombose;
  • Tirofiban - forhindrer blodplader i at klæbe sammen;
  • Eptifibatid - har en blokerende virkning på blodpladeklumping.

Ved at stoppe sammenklumpningen af ​​blodplader reducerer de niveauet for blodkoagulation. Derudover er de antispasmodika og vasodilatatorer..

Antikoagulantia: en liste over stoffer i tabletter

Antikoagulantia er medikamenter designet til at undertrykke blodkoagulation og forhindre dannelse af thrombolytiske forandringer. I medicin er det ordineret til sygdomme i lunger, hjerte, blodkar i den postoperative periode for at reducere risikoen for komplikationer.

Lægemiddelklassificering og indikationer

Medicin er opdelt i grupper baseret på den terapeutiske virkning og mekanismen for indflydelse på kroppen. Der er kun 2 typer antikoagulantia: direkte og indirekte.

Direkte antikoagulantia

Lægemidlets virkningsmekanisme er forbundet med aktiviteten af ​​de komponenter, der bidrager til foreningen af ​​erytrocytter, leukocytter og blodplader, den hurtige gendannelse af integriteten af ​​de berørte kar, som er beskadiget på grund af påvirkningen af ​​den årsagsmæssige faktor.

Hovedforbindelsen påvirket af direkte antikoagulantia er thrombin. Komponenterne i lægemidlerne stopper dens aktivitet uden at ændre indholdsvolumen. Det strukturelle blodelement produceres i normale mængder, det kan detekteres ved resultaterne af laboratorieanalyse.

Lægemidler gennemgår hurtig metabolisme, behandling og eliminering fra den menneskelige krop. Den terapeutiske virkning er ikke langvarig. Alvorlige bivirkninger kan forekomme, herunder alvorlig indre blødninger. Af denne grund udføres behandling med direkte antikoagulantia under opsyn af en læge. Tabletter er ordineret til behandling af følgende sygdomme:

    Trombose. Oftere diagnosticeres tilsvarende ændringer i de store ben af ​​kar, som er kendetegnet ved dannelse af blodpropper, der blokerer lumen. I de indledende stadier af sygdommen kan antikoagulantia undlades, hvilket gendanner blodcirkulationen. I de senere stadier ordineres lægemidler, der hører til thrombolytika.

Ved behandling af hæmorroider er de bedste lægemidler i form af salver og suppositorier, som er lettere at bruge.

Indirekte antikoagulantia

Forskellen mellem direkte og indirekte antikoagulantia er i handling. Sidstnævnte har en kompleks virkning i modsætning til en anden gruppe lægemidler. Midlerne har en effekt på thrombin, men undertrykker ikke aktiviteten, men ødelægger den fuldstændigt. Mekanismen for deres handling er også forbundet med virkningen på andre koagulationsfaktorer, herunder aggregeringshastigheden.

Indirekte antikoagulantia bidrager ikke kun til blodfortynding, men genopretter også ernæring af myokardievæv, lindrer vasospasme, fremskynder udskillelsen af ​​organiske salte og overskydende kolesterol fra kroppen.

I betragtning af den komplekse virkning har antikoagulantia en stor liste over mulige bivirkninger, især ved langvarig brug.

Foreskriv midler til behandling af følgende betingelser:

  • kronisk hjertesvigt, atrieflimmer;
  • alvorlig dyb venetrombose i de nedre ekstremiteter, hvis andre lægemidler ikke hjælper med at slippe af med patologien;
  • gentagen hjerteinfarkt;
  • forstyrrelse af lungearterien (i dette tilfælde kombineres indirekte antikoagulantia med trombolytiske lægemidler, på trods af risikoen for at udvikle farlige komplikationer som et resultat af kompleks administration).

Indirekte antikoagulanter er også ordineret til sygdomme, der behandles med lægemidler fra den direkte gruppe. Forskellen er, at førstnævnte ofte bruges i kroniske patologier, og sidstnævnte til behandling af akutte tilstande.

Effektive stoffer

Direktevirkende antikoagulanter findes i form af tabletter, salver, gel, opløsning til subkutan eller intravenøs indgivelse. Komponenterne i lægemidlerne absorberes hurtigt i blodomløbet, den terapeutiske virkning varer hele dagen. Listen over direktevirkende antikoagulantika og administrationsfunktioner kan placeres i tabellen:

NavnUdgivelsesformularDosering og hyppighed af indgivelsecirka pris
HeparinsalveSalve0,5-1 g topisk to gange om dagenFra 65 rubler.
Lyotongel3-10 cm gel topisk tre gange om dagenFra 350 rubler.
VenitangelTyndt lag, uden at gnide, topisk, tre gange om dagenFra 260 rubler.
FraxiparinLøsningSubkutant eller intravenøst ​​under hensyntagen til kropsvægtFra 2100 gnide.
ClexaneLøsningSubkutant i den dosis, der er ordineret af den behandlende lægeFra 570 gnide.

Navnene på effektive indirekte antikoagulantia er i tabellen:

GruppeNavnUdgivelsesformularDosering og hyppighed af indgivelsecirka pris
MonocoumarinsWarfarinPillerDen indledende dosis er 10 mg pr. DagFra 80 rubler.
MarcoumarPillerStartdosis - 4-6 tabletter med et gradvist fald i det daglige volumenFra 3500 gnide. pr. pakke på 100 stk.
SyncumarPillerStartdosis - 4-8 tabletter med et gradvist fald i det daglige volumenFra 580 gnide.
DicumarinsTranexamPillerDosis beregnes af lægen på baggrund af indikationenFra 250 rubler.
IndandionsOmefinPillerStartdosering - 0,05 g pr. DagIngen tilgængelig data
PhenylinPillerStartdosering - 0,12-0,2 g i 3-4 doserFra 150 rubler.

Der er en anden gruppe antikoagulanter - en ny generation, der inkluderer Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran. Lægemidler er under udvikling. Fordele - hurtig terapeutisk effekt, færre bivirkninger, ingen risiko for intern blødning. Disse ordineres ofte for at forhindre slagtilfælde hos mennesker med atrieflimmer..

Kontraindikationer for at tage midler

På trods af effektiviteten af ​​direkte og indirekte antikoagulantia er medikamenter kontraindiceret i visse tilfælde:

  • i nærvær af ulcerative neoplasmer i fordøjelsessystemets organer, hvilket skaber en risiko for indre blødninger;
  • med svære nyrepatologier, herunder utilstrækkelighed af det parrede organ;
  • med alvorlige leversygdomme, for eksempel kronisk hepatitis og andre, der opstår med nedsat galdestrøm;
  • med avitaminose forbundet med vitamin K eller ascorbinsyre;
  • med blodsygdomme;
  • med septisk endokarditis;

I sidstnævnte tilfælde skyldes begrænsningen en øget risiko for intern blødning samt udviklingen af ​​intrauterine abnormiteter i fosteret. Derfor anbefales det, hvis det er muligt, at stoppe med at tage penge allerede i stadium af graviditetsplanlægningen..

Det er forbudt at tage antikoagulantia efter traume i hjerneområdet, især hjernen. Ellers forekommer et negativt fænomen i form af hæmning af bevidstheden..

Eventuelle bivirkninger

Risikoen for at udvikle negative symptomer efter indtagelse af antikoagulantia øges, hvis følgende faktorer er til stede:

  • med udvikling af sygdomme, der er kontraindikationer for brugen af ​​midler (nyresvigt osv.);
  • mens man tager andre medikamenter, som antikoagulantia er uforenelige med;
  • ved behandling af patienter, der er fyldt 65 år;

Den mest almindelige bivirkning er indre blødninger. Andre negative manifestationer inkluderer:

  • symptomer fra huden, der er karakteristiske for en allergisk reaktion i kroppen: udslæt, kløe, forbrænding, områder med hyperæmi osv.;
  • nekrotiske ændringer i overhuden på grund af trombose af vener og kapillærer lokaliseret i det subkutane fedtlag;
  • symptomer på generel forgiftning: hovedpine, svaghed, febersyndrom;
  • kliniske manifestationer fra fordøjelsessystemet: kvalme og opkast, smerter i det epigastriske område, dannelse af ulcerative neoplasmer i mundhulen;
  • forstyrrelse i leveren og nyrerne;
  • blandt de fjerne sidesymptomer (opstår efter 1-2 ugers antikoagulanteterapi) - kolesterolmikroembolisme, leukopeni, agranulocytose.

For at forhindre udvikling af negative reaktioner, inden du tager antikoagulantia, skal du besøge en læge, der vil ordinere den korrekte dosis og bestemme den maksimale mulige varighed af behandlingen.

Ulemper ved antikoagulantia og interaktioner

En af de betydelige ulemper ved behandling med direkte og indirekte antikoagulantia er muligheden for intern blødning. Ud over blødning i indre organer, for eksempel i fordøjelseskanalen, kan det også forekomme i det subkutane lag..

En anden ulempe ved lægemidler fra gruppen af ​​antikoagulantia er den høje pris. Relativt billige produkter - indeholdende warfarin i sammensætningen.

På trods af den overkommelige prispolitik for lægemidler med warfarin er der behov for regelmæssig overvågning af laboratorieparametre under behandlingen..

Blandt ulemperne er den hyppige forekomst af specifikke bivirkninger. F.eks. Forårsager medikamenter, der indeholder heparin, thrombocytopeni, mens medikamenter baseret på warfarin forårsager hudvævsnekrose og andre epidermale patologier..

Ulempen med antikoagulanteterapi er umuligheden ved at kombinere med visse lægemidler på grund af udviklingen af ​​specifikke reaktioner. Reduktion af den terapeutiske effekt med en kompleks optagelse:

  • med barbiturater, carbamazepin, griseofulvin, glutethimid;
  • østrogenlægemidler, hormonelle antikonceptionsmidler;
  • aluminiumhydrochlorid, cholestyramin, colestipol;
  • alkoholholdige drikkevarer (ved kronisk alkoholisme).

Øget risiko for intern og epidermal blødning, når de tages sammen:

  • med acetylsalicylsyre, ticlopidin, ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, cephalosporiner, penicilliner, phenylbutazon, sulfinpyrazon;
  • antimetabolitter, quinidin, kinin, salicylater;
  • glukokortikoider.

Forøgelse af den terapeutiske effekt med en kompleks optagelse:

  • med orale antibiotika, sulfonamider;
  • med acetaminophen, chloralhydrat, ethacryninsyre, miconazol;
  • med omeprazol, co-trimoxazol, ethanol, metronidazol, ofloxacin, statiner;
  • med anabole steroider, influenzavaccine, tetracycliner, skjoldbruskkirtelhormoner, vitamin E.

Hvis det er umuligt at udelukke den komplekse indtagelse af uforenelige medikamenter, er konstant overvågning af patientens tilstand vigtig (kontrol af blodkoagulationshastighed, påvisning af sediment i urinen, bestemmelse af protrombinniveauet osv.).

Overdosering og behandling

Passende undersøgelser og observationer har vist, at hundrede enkeltdosis af et warfarin-baseret lægemiddel i en forøget dosis ikke forårsager alvorlige negative reaktioner. En overdosis antikoagulantia med et andet aktivt stof eller flere overskydende doser af warfarin ledsages af følgende symptomer:

  • udseendet af subkutane blødninger (blå mærker);
  • tilstedeværelse af blod i urin og fæces;
  • en stigning i mængden af ​​menstruationsblod udskilt hos kvinder;
  • dannelse af omfattende hæmatomer i cervikale rygsøjler, som bidrager til kompression af luftvejene;
  • intrakraniel blødning.

Inden absorption af de aktive komponenter i blodet, skal du fremkalde opkast ved at drikke en stor mængde væske og trykke på tungen. For at fjerne resterne af medikamentet fra tarmen får offeret ethvert sorbent, for eksempel aktivt kul.

Førstehjælp anbefales i de første 2 timer efter indtagelse af en øget dosis af medicinen, da foranstaltningerne senere vil være ineffektive.

Yderligere rehabiliteringstiltag udføres under stationære forhold. I tilfælde af hæmodynamisk forstyrrelse eller hypoxæmi udføres blodtransfusion.

Antikoagulantia er ordineret til behandling af mange sygdomme, der opstår med en stigning i blodviskositet. For at opnå den maksimale terapeutiske virkning, før der tages midler, skal kontraindikationer udelukkes, og den daglige sats bestemmes under hensyntagen til den primære patologi.

Del med dine venner

Gør noget nyttigt, det vil ikke tage lang tid

Farmakologisk gruppe - Antikoagulantia

Undergruppemediciner er udelukket. Aktiver

Beskrivelse

Antikoagulantia inhiberer generelt udseendet af fibrinfilamenter; de forhindrer dannelse af tromber, hjælper med at stoppe væksten af ​​allerede dannede thrombi, øger virkningen af ​​endogene fibrinolytiske enzymer på thrombi.

Antikoagulantia er opdelt i 2 grupper: a) direkte antikoagulantia - hurtigvirkende (natriumheparin, calcium nadroparin, natriumenoxaparin osv.), Effektiv in vitro og in vivo; b) indirekte antikoagulanter (vitamin K-antagonister) - langtidsvirkende (warfarin, phenindione, acenocoumarol osv.), virker kun in vivo og efter en latent periode.

Den antikoagulerende virkning af heparin er forbundet med en direkte virkning på blodkoagulationssystemet på grund af dannelsen af ​​komplekser med mange hæmokoaguleringsfaktorer og manifesteres i hæmning af koagulationsfase I, II og III. Heparin i sig selv aktiveres kun i nærvær af antithrombin III.

Indirekte antikoagulantia - derivater af oxycoumarin, indandione, inhiberer konkurrencedygtigt vitamin K-reduktase og hæmmer derved aktiveringen af ​​sidstnævnte i kroppen og stopper syntesen af ​​K-vitaminafhængige plasmahæmostasefaktorer - II, VII, IX, X.

Antikoagulantia: essentielle stoffer

Komplikationer forårsaget af vaskulær trombose er den største dødsårsag ved hjerte-kar-sygdomme. Derfor er der inden for moderne kardiologi meget stor betydning knyttet til forebyggelse af udvikling af trombose og emboli (blokering) af blodkar. Blodkoagulation i sin enkleste form kan repræsenteres som interaktion mellem to systemer: blodplader (celler, der er ansvarlige for dannelsen af ​​en blodpropp) og proteiner opløst i blodplasma - koagulationsfaktorer under påvirkning af hvilken fibrin dannes. Den resulterende thrombus består af et konglomerat af blodplader, der er sammenfiltret med fibrintråde.

For at forhindre blodpropper bruges to grupper af medikamenter: blodplader og antikoagulantia. Antiplatelet-midler forhindrer dannelse af blodpladekoagler. Antikoagulantia blokerer enzymatiske reaktioner, der fører til dannelse af fibrin.

I vores artikel vil vi overveje de vigtigste grupper af antikoagulantia, indikationer og kontraindikationer til deres anvendelse, bivirkninger.

Klassifikation

Afhængig af anvendelsesstedet skelnes der direkte og indirekte antikoagulantia. Direkte antikoagulantia inhiberer thrombinsyntese, hæmmer dannelsen af ​​fibrin fra fibrinogen i blodet. Indirekte antikoagulantia hæmmer dannelsen af ​​koagulationsfaktorer i leveren.

Direkte koagulanter: heparin og dets derivater, direkte thrombininhibitorer og selektive hæmmere af faktor Xa (en af ​​blodkoagulationsfaktorerne). Indirekte antikoagulantia inkluderer vitamin K-antagonister.

  1. Vitamin K-antagonister:
    • Phenindione (phenylin);
    • Warfarin (warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparin og dets derivater:
    • heparin;
    • Antithrombin III;
    • Dalteparin (Fragmin);
    • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
    • Nadroparin (Fraxiparin);
    • Parnaparin (fluxum);
    • Sulodexid (angioflux, wessel duet f);
    • Bemiparin (tsibor).
  3. Direkte thrombininhibitorer:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran etexilat (pradaxa).
  4. Selektiv faktor Xa-hæmmere:
    • Apixaban (eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

K-vitaminantagonister

Indirekte antikoagulantia er grundlaget for forebyggelse af trombotiske komplikationer. Deres tabletformer kan tages i lang tid på ambulant basis. Brugen af ​​indirekte antikoagulantia har vist sig at reducere forekomsten af ​​tromboemboliske komplikationer (hjerteinfarkt, slagtilfælde) med atrieflimmer og tilstedeværelsen af ​​en kunstig hjerteklap.

Phenylin bruges i øjeblikket ikke på grund af den høje risiko for uønskede effekter. Syncumar har en lang periode med handling og ophobes i kroppen, derfor bruges den sjældent på grund af vanskelighederne med at kontrollere terapi. Den mest almindelige vitamin K-antagonist er warfarin..

Warfarin adskiller sig fra andre indirekte antikoagulantia i sin tidlige virkning (10 til 12 timer efter indgivelse) og hurtig ophør af uønskede virkninger, når dosis reduceres eller lægemidlet afbrydes.

Virkemekanismen er forbundet med antagonismen af ​​dette lægemiddel, og vitamin K. K-vitamin er involveret i syntesen af ​​flere blodkoagulationsfaktorer. Under påvirkning af warfarin forstyrres denne proces.

Warfarin ordineres for at forhindre dannelse og vækst af venøse blodpropper. Det bruges til langtidsbehandling ved atrieflimmer og i nærvær af en intracardiac thrombus. Under disse forhold øges risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde, der er forbundet med blokering af blodkar ved frigjorte partikler af blodpropper, markant. Warfarin hjælper med at forhindre disse alvorlige komplikationer. Dette lægemiddel bruges ofte efter hjerteinfarkt for at forhindre tilbagevendende koronarhændelser.

Efter udskiftning af ventil kræves warfarin i mindst flere år efter operationen. Det er det eneste antikoagulant, der bruges til at forhindre blodpropper i at dannes på kunstige hjerteklapper. Det er nødvendigt at tage denne medicin konstant til en vis trombofili, især antiphospholipid syndrom.

Warfarin ordineres til udvidede og hypertrofiske kardiomyopatier. Disse sygdomme er ledsaget af udvidelsen af ​​kaviteterne i hjertet og / eller hypertrofi af dets vægge, hvilket skaber forudsætningerne for dannelse af intracardiac thrombi.

Ved behandling med warfarin er det nødvendigt at vurdere dens effektivitet og sikkerhed ved at overvåge INR - det internationale normaliserede forhold. Denne indikator vurderes hver 4. til 8. uges optagelse. Under behandlingen skal INR være 2,0 - 3,0. Opretholdelse af den normale værdi af denne indikator er meget vigtig for forebyggelse af blødning på den ene side og øget blodkoagulation på den anden side..

Visse fødevarer og urter øger virkningen af ​​warfarin og øger risikoen for blødning. Disse er tranebær, grapefrugt, hvidløg, ingefærrod, ananas, gurkemeje og andre. Stofferne indeholdt i bladene på kål, rosenkål, kinesisk kål, rødbeder, persille, spinat, salat svækker stoffets antikoagulerende virkning. Patienter, der tager warfarin, behøver ikke opgive disse produkter, men tager dem regelmæssigt i små mængder for at forhindre pludselige udsving i lægemidlet i blodet..

Bivirkninger inkluderer blødning, anæmi, lokal trombose og hæmatom. Aktiviteten i nervesystemet kan forstyrres med udviklingen af ​​træthed, hovedpine og smagforstyrrelser. Nogle gange er der kvalme og opkast, mavesmerter, diarré, unormal leverfunktion. I nogle tilfælde påvirkes huden, der vises en lilla farve på tæerne, paræstesier, vaskulitis, nedkøling af ekstremiteterne. Mulig udvikling af en allergisk reaktion i form af kløe, urticaria, angioødem.

Warfarin er kontraindiceret under graviditet. Det bør ikke ordineres til nogen tilstande, der er forbundet med truslen om blødning (traume, kirurgi, ulcerative læsioner i indre organer og hud). Brug ikke den til aneurismer, perikarditis, infektiv endocarditis, svær arteriel hypertension. En kontraindikation er umuligheden af ​​tilstrækkelig laboratoriekontrol på grund af laboratoriets utilgængelighed eller kendetegnene for patientens personlighed (alkoholisme, uorganisering, senil psykose osv.).

heparin

En af de vigtigste faktorer, der forhindrer blodkoagulation, er antithrombin III. Ufraktioneret heparin binder sig til det i blodet og øger aktiviteten af ​​dets molekyler flere gange. Som et resultat undertrykkes reaktioner rettet mod dannelse af blodpropper i karene.

Heparin har været brugt i over 30 år. Tidligere blev det administreret subkutant. Det antages nu, at ufraktioneret heparin bør gives intravenøst, hvilket gør det lettere at overvåge terapiens sikkerhed og effektivitet. Til subkutan brug anbefales hepariner med lav molekylvægt, som vi vil diskutere nedenfor.

Heparin bruges oftest til forebyggelse af tromboemboliske komplikationer ved akut hjerteinfarkt, herunder under thrombolyse.

Laboratoriekontrol inkluderer bestemmelse af aktiveret partiel thromboplastin-koagulationstid. På baggrund af behandlingen med heparin efter 24 - 72 timer skal det være 1,5 - 2 gange mere end det oprindelige. Det er også nødvendigt at kontrollere antallet af blodplader i blodet for ikke at gå glip af udviklingen af ​​thrombocytopeni. Normalt fortsættes heparinbehandling i 3 til 5 dage med en gradvis dosisreduktion og yderligere seponering.

Heparin kan forårsage hæmoragisk syndrom (blødning) og trombocytopeni (et fald i antallet af blodplader i blodet). Ved langvarig brug af den i høje doser er udviklingen af ​​alopecia (skaldethed), osteoporose, hypoaldosteronisme sandsynligvis. I nogle tilfælde forekommer allergiske reaktioner såvel som en stigning i niveauet af alaninaminotransferase i blodet.

Heparin er kontraindiceret ved hæmoragisk syndrom og trombocytopeni, gastrisk mavesår og duodenalsår, blødning fra urinvej, pericarditis og akut hjerteaneurisme.

Hepariner med lav molekylvægt

Dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin, sulodexid, bemiparin opnås fra ufraktioneret heparin. De adskiller sig fra sidstnævnte i en mindre molekylestørrelse. Dette øger medicinenes sikkerhed. Handlingen bliver længere og mere forudsigelig, hvorfor brug af hepariner med lav molekylvægt ikke kræver laboratoriekontrol. Det kan udføres ved hjælp af faste doser - sprøjter.

Fordelen ved hepariner med lav molekylvægt er deres effektivitet, når de administreres subkutant. Derudover har de en markant lavere risiko for bivirkninger. Derfor erstatter heparinderivater på nuværende tidspunkt heparin fra klinisk praksis..

Hepariner med lav molekylvægt bruges til at forhindre tromboemboliske komplikationer under operation og dyb venetrombose. De bruges til patienter, der ligger i sengeleje og har en høj risiko for sådanne komplikationer. Derudover er disse medikamenter vidt forskrevet til ustabil angina og hjerteinfarkt..

Kontraindikationer og uønskede virkninger i denne gruppe er de samme som i heparin. Alvorligheden og hyppigheden af ​​bivirkninger er imidlertid langt mindre.

Direkte thrombininhibitorer

Direkte thrombininhibitorer, som navnet antyder, inaktiverer thrombin direkte. Samtidig undertrykker de blodpladeaktivitet. Brug af disse lægemidler kræver ikke laboratoriekontrol..

Bivalirudin administreres intravenøst ​​i akut myokardieinfarkt for at forhindre tromboemboliske komplikationer. Dette stof er endnu ikke brugt i Rusland..

Dabigatran (pradaxa) er en pille, der reducerer risikoen for trombose. I modsætning til warfarin interagerer det ikke med mad. Der pågår forskning på dette lægemiddel til vedvarende atrieflimmer. Lægemidlet er godkendt til brug i Rusland.

Selektiv faktor Xa-hæmmere

Fondaparinux binder sig til antithrombin III. Et sådant kompleks inaktiverer intensivt X-faktoren, hvilket reducerer intensiteten af ​​trombedannelse. Det ordineres subkutant til akut koronarsyndrom og venøs trombose, inklusive lungeemboli. Lægemidlet forårsager ikke trombocytopeni eller osteoporose. Ingen laboratoriekontrol af dets sikkerhed er påkrævet.

Fondaparinux og bivalirudin er især indiceret til patienter med en øget risiko for blødning. Ved at reducere forekomsten af ​​blodpropper i denne gruppe af patienter forbedrer disse lægemidler betydeligt prognosen for sygdommen..

Fondaparinux anbefales til brug ved akut hjerteinfarkt. Det kan ikke kun bruges til angioplastik, da risikoen for blodpropper på katetre øges.

Faktor Xa-hæmmere i tabletform i kliniske forsøg.

De mest almindelige bivirkninger inkluderer anæmi, blødning, mavesmerter, hovedpine, kløe, øget transaminaseaktivitet.

Kontraindikationer - aktiv blødning, alvorlig nyresvigt, intolerance over for lægemiddelkomponenter og infektiv endokarditis.

Hvad er orale antikoagulantia?

Indtil for nylig var warfarin praktisk talt den eneste mulighed til langtids antitrombotisk behandling af patienter med ikke-valvulær atrieflimmer, systemisk emboli og / eller lungeemboli (PE) såvel som andre sygdomme, der involverer konstant anvendelse af antikoagulantia. Hovedopgaven til behandling af sådanne patienter, der bruger warfarin og / eller direkte antikoagulantia (UFH, LMWH, syntetiske pentasaccharider) er at finde det gyldne middelværdi mellem den høje effektivitet af disse lægemidler og deres sikkerhed. Det førende problem i behandlingen af ​​warfarin er kompleksiteten og på samme tid det strenge behov for at opretholde INR inden for det "terapeutiske vindue" i mindst 65-70% af behandlingstiden. Dette problem løses let ved selvovervågning af dets niveau ved hjælp af specielle "hjemmekoagulometre" af typen CoaguChek, men som vi alle forstår er det ikke altid muligt af forskellige årsager. Derudover har warfarin et meget komplekst forhold til forskellige grupper af medikamenter og mad samt variation i metabolisme og farmakogenetiske egenskaber. Alt dette fik den farmaceutiske verden til at skabe et alternativ til warfarin. Således blev nye orale antikoagulanter (NOAC'er) oprettet, som konkurrerede med standardterapi med warfarin..

De vigtigste fordele ved PLA i forhold til warfarin:

  • ikke nødvendigt at overvåge den hypocoagulant effekt;
  • standard fast dosering;
  • kort halveringstid
  • lavere niveau af interaktion med medikamenter og mad;
  • højere forudsigelighed af den farmakologiske virkning.

Alle NOAC'er kan opdeles i 2 grupper: direkte thrombininhibitorer (dabigatran) og direkte faktor Xa-hæmmere (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

dabigatran

Dabigatran (lægemidlet - dabigatran etexilat, Pradaxa) er den første PLA, der blev godkendt af FDA i 2010 efter en 50-årig pause på antikoagulantemarkedet. Formålet med at skabe dabigatran var som alle PLA at finde et alternativ til traditionel antikoagulanteterapi (UFH / LMWH + warfarin) til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli hos patienter med ikke-valvulær atrieflimmer samt til behandling og forebyggelse af venøs tromboembolisme (VTE) i kirurgiske patienter (FDA) tilladelse til dette kun i 2014).

Handlingsmekanisme

Dabigatran binder konkurrencedygtigt til det aktive sted af thrombin og forhindrer således omdannelsen af ​​opløseligt fibrinogen til uopløseligt fibrin (fig. 1, 2). Lægemidlet har en inhiberende virkning på både frit thrombin og thrombin forbundet med en fibrinkoagulering såvel som thrombininduceret blodpladeaggregering.

Figur 1 | PLA-applikationspoint.

Figur 2 | Dabigatran binder konkurrencedygtigt til det aktive sted af thrombin og forhindrer således omdannelsen af ​​opløseligt fibrinogen til uopløseligt fibrin.

Farmakokinetik

Biotilgængeligheden af ​​dabigatran efter oral administration er kun 3-7%. Der er en hurtig dosisafhængig stigning i plasmakoncentration (den maksimale koncentration observeres efter 30-120 minutter). Fødevarer indflydelse påvirker ikke biotilgængeligheden af ​​dabigatran, men tiden til at nå Cmax stiger i gennemsnit op til 4 timer. Det er værd at nævne, at biotilgængeligheden kan stige 1,5 til 2 gange, hvis kapselskalens integritet krænkes, hvilket igen kræver omhyggelig opbevaring og brug af lægemidlet. Af alt PLA er kun dabigatran etexilat et prolægemiddel. Efter oral administration absorberes den hurtigt fra mave-tarmkanalen og hydrolyseres under påvirkning af leveresteraser til den aktive form - dabigatran, mens der dannes 4 isomerer af aktive acylglucuronider, der udgør højst 10% af det samlede indhold af dabigatran i blodplasma.

Sammenlignet med warfarin, der interagerer med flere klasser af lægemidler, har brugen af ​​dabigatran en markant lavere risiko for medikamentinteraktioner. Da dens metabolisme ikke kræver enzymer i cytochrome P450-systemet, forventes ingen farmakokinetiske interaktioner med lægemidler, der metaboliseres af dem. Samtidig er kun dabigatran etexilat (ikke dabigatran) et substrat med en moderat affinitet for P-glycoprotein, og derfor kan uønskede krydsreaktioner forekomme, når det bruges samtidig med P-glycoprotein-hæmmere (øget plasmakoncentration af dabigatran).

Efter at have nået Cmax plasmakoncentrationer af dabigatran falder biexponentielt, hvilket fører til deres fald med mere end 70% inden for 4-6 timer efter indtagelse (fig. 3). Halveringstiden er i gennemsnit ca. 10 timer (den kan stige til 15-18 timer med nedsat nyrefunktion) og er ikke afhængig af dosis. Dabigatran har en lav evne til at binde til blodproteiner (34-35%), og det afhænger ikke af koncentrationen af ​​lægemidlet. Op til 85% udskilles af nyrerne, og kun 5% af stoffet fjernes fra kroppen gennem mave-tarmkanalen.

Figur 3 | Egenskaber ved farmakokinetikken for dabigatran (efter at have nået Cmax plasmakoncentrationer af dabigatran falder biexponentielt, hvilket fører til et fald på mere end 70% inden for 4-6 timer efter indtagelse).

Indikationer og doseringsregime

Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og reduktion af hjerte-kar-dødelighed hos patienter med atrieflimmer

Denne indikation for recept blev identificeret i en stor undersøgelse RE-LY (versus warfarin), som blev offentliggjort tilbage i 2009. I henhold til dets resultater blev 2 doseringer godkendt - 110 og 150 mg med en hyppighed af indgivelse 1 gang pr. 12 timer. Doseringen på 150 mg er godkendt af både FDA og EMA i modsætning til dosen på 110 mg, som ikke har modtaget FDA-godkendelse. I 2011, efter introduktionen af ​​dabigatran i rutinemæssig praksis, blev der imidlertid opnået data om 900 tilfælde af bivirkninger, og derfor blev der foretaget justeringer for at øge sikkerheden for dette lægemiddel..

Som et resultat var dabigatran i en dosis på 150 mg mere effektiv end warfarin til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli, men med hensyn til udviklingen af ​​bivirkninger var det på samme niveau som warfarin (sammenlignelig forekomst af livstruende og ekstrakraniel blødning). Doseringen af ​​110 mg viste sig at være mere sikker end warfarin mod større blødninger og blev anbefalet til patienter over 80 år og hos patienter med høj risiko for blødning (HAS-BLED> 3). I tilfælde af nyresvigt (men med en GFR på mindst 15-30 ml / min), eller hvis dabigatran anvendes samtidigt med en P-glycoprotein-hæmmer, skal dabigatran-dosis reduceres til 75 mg 2 gange om dagen.

Med hensyn til bivirkninger var de største klager fra patienter forbundet med mave-tarmkanalen (normalt var dyspepsi og gastritis-lignende symptomer bekymrede). For en dosis på 150 mg blev der også fundet en højere forekomst af gastrointestinal blødning (GI-blødning) sammenlignet med warfarin. GLORIA-AF-studiet er i øjeblikket i gang af producenten af ​​dabigatran for at bekræfte dabigatran's rolle, såvel som warfarin og rivaroxaban i forebyggelsen af ​​TE hos patienter med atrieflimmer..

I august 2017 blev resultaterne af RE-DUAL PCI-undersøgelsen offentliggjort, som undersøgte muligheden for at bruge dabigatran i kombination med en af ​​P2Y-blokkerne12 - receptorer som et middel til at forebygge trombose hos patienter med AF, der gennemgik koronararterie. Sammenligning blev udført med standard tredobbelt antithrombotisk terapi: ASA + P2Y-hæmmer12 + warfarin. Som et resultat blev det bevist, at dobbeltbehandling, inklusive dabigatran og en P2Y-hæmmer, til behandling af patienter, der krævede samtidig indgivelse af et antikoagulant og antiplatelet,12 - receptorer, reducerer risikoen for blødning signifikant sammenlignet med triple antithrombotic terapi (TAT). Effektivitet af dabigatran i kombination med en P2Y-hæmmer12 - receptorer var ikke ringere end TAT med hensyn til at forhindre TE, død eller uplanlagt revaskularisering af koronararterierne. På samme tid giver tilstedeværelsen af ​​faste doser (110 og 150 mg) lægen mulighed for effektivt at forhindre tromboemboliske og atherothrombotiske hændelser hos patienter med AF og en høj risiko for iskæmisk slagtilfælde..

Forebyggelse af VTE hos patienter efter hofte- og / eller knæudskiftning

Flere undersøgelser (RE-NOVATE og RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE) er blevet udført for at bestemme effektiviteten af ​​dabigatran til forebyggelse af venøs trombose efter knæ- og hoftearthroplastik. Sammenligningsmedicinen var enoxaparinnatrium i en dosis på 40 mg en gang dagligt, startende om aftenen før operationen. I henhold til resultaterne er dabigatran og enoxaparin sammenlignelige i effektivitet og sikkerhed, når de anvendes til forebyggelse af VTE hos ortopædiske patienter. Bivirkninger var også hovedsageligt forbundet med mave-tarmkanalen (udviklingen af ​​dyspepsi og GIQ kan sammenlignes med den for enoxaparin). Efter at have nået hæmostase med GFR> 30 ml / min anbefales en enkelt anvendelse af dabigatran i en dosis på 110 mg i 1-4 timer efter operationen, derefter er den anbefalede dosis 220 mg en gang dagligt (2 kapsler på 110 mg) i 28-35 dage. Patienter med moderat nedsat nyrefunktion har en øget risiko for blødning, derfor er den anbefalede dosis for denne gruppe 150 mg en gang dagligt (2 kapsler 75 mg).

Behandling af akut og tilbagevendende dyb venetrombose (DVT) og / eller PE og forebyggelse af død forårsaget af disse sygdomme

Data om effektiviteten af ​​dabigatran for disse indikationer er bekræftet ved resultaterne af 4 kliniske studier - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY og RE-SONATE. De to første undersøgelser sammenlignede effektiviteten og sikkerheden ved dabigatran og warfarin hos patienter med en akut episode af DVT, og REMEDY og RE-SONATE vurderede sikkerheden ved anvendelse af dabigatran hos patienter med venøs tromboemboliske komplikationer (VTE) som et middel til at forhindre gentagelse af DVT og / eller PE. På samme tid sammenlignede RE-MEDY dabigatran med warfarin, og RE-SONATE sammenlignede det med placebo. I henhold til resultaterne af RE-COVER, RE-COVER II og RE-MEDY var effektiviteten af ​​dabigatran (150 mg 2 gange om dagen) til at forhindre tilbagevendende episoder af VTEC på niveau med warfarin, og med hensyn til risikoen for større blødninger viste det sig, at dabigatran var mere sikkert. I RE-SONATE-studiet sammenlignet med placebo reducerede dabigatran risikoen for tilbagevendende VTEC med mere end 90%, men øgede risikoen for større eller klinisk signifikant mindre blødning næsten 3 gange..

Bivirkninger

Den vigtigste bivirkning forbundet med brugen af ​​dabigatran er gastrointestinal blødning. Hvis vi sammenligner risikoen for at udvikle massiv eller klinisk signifikant mindre blødning, er denne risiko enten lavere eller sammenlignelig med risikoen for warfarin. Hyppige klager fra patienter er også smerter og ubehag i epigastrium eller andre områder af maven (gastritis-lignende symptomer). Og det er selvfølgelig værd at nævne overfølsomhedsreaktioner, inklusive urticaria, udslæt og kløe samt anafylaktisk chok..

Applikationskontrol

Den forudsigelige farmakokinetiske profil af dabigatran bestemmes af tilstedeværelsen af ​​en fast dosis (110 eller 150 mg), hvilket gør det unødvendigt at rutinemæssigt overvåge dens antikoagulerende virkning. I specifikke kliniske situationer, såsom nødsituationskirurgi på grund af en livstruende tilstand, livstruende blødning, nyresvigt eller overdosering, er den virkelige ”antikoagulantstatus” af dabigatran imidlertid vigtig og kan vurderes ved at identificere specifikke koagulogramparametre, såsom den økariniske koaguleringstid ( ECT), fortyndet thrombintid (dTT) eller ved at udføre en echitox-test (ephae test).

Derudover bemærkes en forlængelse af APTT (op til 65 sek.) 2-4 timer efter indtagelse af dabigatran. Hvis en nødoperation er påkrævet hos patienter på dabigatran, angiver en APTT-værdi> 80 sekunder en fortsat antikoagulantvirkning. dTT er meget følsom over for dabigatran, og en normal TT (14-19 sekunder) udelukker høje blodkoncentrationer af dabigatran, men er ikke egnet til dosiskontrol eller justering. Med en stigning i plasmakoncentration på mere end 500-600 ng / ml er hverken dTT eller APTT følsomme indikatorer i forhold til overdosis af dabigatran.

Modgift terapi

Naturligvis kan blødning udvikles under behandling med ethvert antikoagulantia. Derudover er der som nævnt ovenfor kliniske situationer, der kræver en pludselig tilbagetrækning af PLA. I modsætning til heparin (modgift - protaminsulfat) eller warfarin, i hvilket tilfælde vitamin K er tilgængeligt, er et koncentrat af protrombinkomplekset i øjeblikket kun 1 modgift mod NOAC, godkendt til klinisk anvendelse - idarucizumab (2 andre er på forskellige stadier af klinisk forskning ; de vil blive drøftet i slutningen). Idarucizumab er et fragment af et monoklonalt antistof, der binder dabigatran 350 gange mere kraft end dabigatran binder til thrombin (fig. 4, 5).

Figur 4 | Idarucizumabs virkningsmekanisme. Idarucizumab interagerer med både frit og thrombinbundet dabigatran; binder irreversibelt de aktive metabolitter af dabigatran - acylglucuronider; har ikke en thrombinlignende virkning, som det kunne forventes fra dens struktur (det indeholder et område, der er meget tæt på strukturen til det katalytiske aktive centrum af thrombin).

Figur 5 | Idarucizumab er et fragment af et monoklonalt antistof (Fab), der binder dabigatran 350 gange mere kraftigt end dabigatran binder til thrombin.

RE-VERSE AD ™ er en igangværende, global fase III-undersøgelse, der indrømmer patienter på dabigatran, der har behov for akut behandling på grund af massiv blødning. Når idarucizumab blev anvendt i en dosis på 5 g i 4 timer, blev graden af ​​binding af dabigatran målt ved anvendelse af bestemmelsen af ​​den fortyndede thrombintid (dTT) og den økariniske blodkoagulationstid (ECT) og var lig med 1: 1.

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban

Farmakologien for rivaroxaban, apixaban og edoxaban kan betragtes som en enkelt enhed på grund af de små forskelle i deres farmakokinetik og farmakodynamik..

Handlingsmekanisme

Mekanismen for virkning af rivaroxaban / apixaban / edoxban er forbundet med reversibel inhibering af fri og thrombus-associeret faktor Xa (fig. 6). For at implementere deres direkte funktion har de ikke brug for tilstedeværelsen af ​​antithrombin III. Derudover er den samme apixaban i stand til at hæmme aktiviteten af ​​protrombinase såvel som indirekte at hæmme thrombin-induceret blodpladeaggregering..

Figur 6 | Virkningsmekanismen for rivaroxaban / apixaban / edoxban er forbundet med reversibel inhibering af både fri og thrombus-associeret aktiveret faktor X.

Farmakokinetik

  • Rivaroxaban: for en 10 mg dosis - 80-100%, for en 20 mg dosis - 66%; på samme tid, hvis du kombinerer indtagelse af rivaroxaban med madindtag, øges biotilgængeligheden til 80%;
  • Apixaban - 50%;
  • Edoxaban - 62%.

Alle 3 lægemidler absorberes hurtigt, Cmax opnået på 2-4 timer for rivaro og apixaban, efter 1-2 timer for edoxaban (fig. 7). Det skal her bemærkes, at de første to repræsentanter for denne PLA-undergruppe er kendetegnet ved betydelig farmakokinetisk variation i forhold til deres plasmakoncentration (ændring i C,ss i gennemsnit op til 40%). Også rivaroxaban er kendetegnet ved et fald i Cmax afhængigt af stedet for dens frigivelse i fordøjelseskanalen. Det blev vist, at dens maksimale koncentration faldt med 30% under absorptionen af ​​rivaroxaban i den distale tyndtarme.

Figur 7 | Farmakokinetik af PLA.

Den største distributionsvolumen har edoxaban - 107 liter (forbindelse med plasmaproteiner - 55%), den mindste - apixaban, 21 liter (forbindelse med plasmaproteiner - 87%). Rivaroxaban er 92-95% bundet til plasmaproteiner (distributionsvolumen - 50 liter). Halveringstiden for denne gruppe er gennemsnitligt 8,5 timer (for rivaroxaban - 5-9 timer, det kan stige til 11-13 timer hos ældre; for apixaban i gennemsnit 12 timer; for edoxaban - 10-14 timer). Denne gruppe er ikke kendetegnet ved afhængigheden af ​​halveringstiden af ​​nyrernes funktionelle tilstand, fordi alle 3 lægemidler hovedsageligt metaboliseres i leveren, og gennem nyrerne udskilles uændret (i modsætning til dabigatran ethaxylat).

Biotransformation og eliminering

Efter oral indgivelse metaboliseres 60% af den indtagne dosis rivaroxaban i leveren af ​​cytochrome p450-systemet (hovedsageligt CYP3A4 / 5, CYP2J2) såvel som ved oxidation af morpholin-gruppen og hydrolyse af amidbindinger, den uændrede del af medikamentet udskilles gennem nyrerne (op til 30% ). Rivaroxaban danner ikke aktive metabolitter i blodet, bortset fra dets uændrede form, udskilles op til 66% af stoffet gennem nyrerne: 30% uændret, op til 33% efter metabolisme i leveren, 28% af stoffet udskilles i fæces.

Rivaroxaban er et substrat for P-glycoprotein (P-gp) og brystkræftresistensprotein (BCRP) og hæmmer eller inducerer ikke CYP3A4-isoenzym og andre vigtige cytochrome isoformer. Dette skal huskes, når det kombineres med stærke inducerere af P-gp og CYP3A4, for eksempel carbamazepin. Denne kombination kan føre til et fald i plasmakoncentrationer af rivaroxaban op til 50% med et fald i dets farmakodynamiske virkninger. Samtidig kan den kombinerede anvendelse af P-gp- og CYP3A4-hæmmere (for eksempel verapamil) med rivaroxaban hos patienter med nedsat nyrefunktion øge opholdstiden for lægemidlet i blodet.

Efter oral indgivelse metaboliseres 25% af apixaban i leveren hovedsageligt af isoenzymet CYP3A4 / 5; i mindre grad - ved hjælp af CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Apixaban danner ligesom rivaroxaban ikke aktive metabolitter, hvilket betyder, at dens uændrede form er det vigtigste hovedstof i blodet. Derudover er apixaban et substrat af P-gp, BCRP og isoenzymet CYP3A4 / 5, og dets samtidige anvendelse med stærke dobbeltinhibitorer af isoenzymer af cytochrome og P-gp-systemet, for eksempel ketoconazol, vil føre til en stigning i koncentrationen af ​​apixaban i blodet (kræver et fald i doseringen 50%). Med hensyn til eliminering af apixaban: det udskilles hovedsageligt gennem tarmen, og kun 27% af dets metabolitter udskilles gennem nyrerne. Hvad betyder dette? Apixaban er det eneste PLA, der kan bruges, når GFR er under 15 ml / min, hvilket gør det ligner den gamle mand warfarin. Men det er værd at huske om leveren: brug af det til patienter med svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse C) anbefales ikke.

Figur 8 | Biotransformation og eliminering af PLA.

Edoxaban er langt den mindst studerede PLA. Efter oral indgivelse metaboliseres det minimalt i leveren ved hjælp af isoenzymet CYP3A4 / 5, hovedsageligt sker metabolisme gennem mekanismer, der er uafhængige af cytokromsystemet - ved hydroxylering og oxidation. I dette tilfælde dannes en aktiv metabolit M-4 i blodet, som ikke er mere end 10% af hovedstoffet og er et substrat af P-gp. Stærke P-gp-hæmmere øger plasmakoncentrationerne af edoxaban, hvilket kræver en to gange reduktion i den anvendte dosis. Halvdelen af ​​dosis edoxaban udskilles uændret gennem nyrerne, den anden halvdel elimineres gennem galden og tarmen. I ENGAGE-AF-studiet blev det vist, at reduktion af dosis af edoxaban (op til 30 mg pr. Dag) under anvendelse af en P-gp-hæmmer (verapamil, quinidin, dronedarone) øgede risikoen for slagtilfælde eller systemisk emboli sammenlignet med warfarin. Derfor anbefales ikke edoxaban i en dosis på 60 mg til brug med GFR over 95 ml / min ("terapeutisk vindue" for GFR fra 50 til 95 ml / min), og det skal også huskes, at med GFR i området fra 15 til 50 ml / min. min. og samtidig anvendelse med P-gp-hæmmere er det nødvendigt at reducere doseringen til 30 mg.

Indikationer og doseringsregime

rivaroxaban

Generelle indikationer for rivaroxaban ligner dem for dabigatran. De vigtigste er:

  • Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og reduktion af hjerte-kar-dødelighed hos patienter med atrieflimmer;
  • Forebyggelse af VTE hos patienter efter hofte- og / eller knæudskiftning;
  • Behandling af akut og tilbagevendende dyb venetrombose (DVT) og / eller PE og forebyggelse af død forårsaget af disse sygdomme.

Rivaroxaban betragtes som den bedst sælgende PLA med den største evidensbase (ca. 20 RCT'er). Effektiviteten og sikkerheden af ​​rivaroxaban som et middel til at forhindre slagtilfælde og systemisk emboli i ikke-valvulær atrieflimmer er blevet belyst i de store studier ROCKET-AF (versus warfarin) og XANTUS (verdens første prospektive fase IV PLA sikkerhedsundersøgelse). Den gunstige effektivitet og sikkerhedsprofil for rivaroxaban bekræfter, at patienter med højere risiko i RCT'er havde en lavere forekomst af større blødninger, slagtilfælde / systemisk emboli og hjerteinfarkt. Dette kombineret med en enkelt dosis om dagen (20 mg om aftenen, under måltider) gør ham til næsten en "ideel fighter".

Effekten af ​​rivaroxaban til forebyggelse af venøs tromboemboliske komplikationer (VTEC) efter hofte- og knæudskiftning blev undersøgt i 4 RCT'er (RECORD 1, 2, 3, 4; i sammenligning med enoxaparin). Ifølge resultaterne af sikkerhedsprofilen viste begge lægemidler tilnærmelsesvis lige store resultater, og med hensyn til effektivitet overgik rivaroxaban enoxaparin med 30-70%, afhængigt af undersøgelsen (10 mg en gang, uanset måltider i 35 dage med hofteleddprotetik og inden for 12 dage med proteser knæled).

Sikkerheden ved at bruge rivaroxaban som en behandling af en akut episode af DVT / PE såvel som forebyggelse af gentagelse af DVT / PE er blevet verificeret i EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-forlængelsesundersøgelser. Som i andre undersøgelser var rivaroxaban (15 mg 2 gange om dagen med måltider i de første 3 uger med en yderligere overgang til 20 mg en gang) overlegen i effektivitet end standardterapi (enoxaparin med overgang til warfarin), og sikkerheden var den samme niveau som kombinationen af ​​enoxaparin + warfarin. Senere, sammenlignet med apixaban, blev der imidlertid afsløret nogle af dets fordele i behandlingen af ​​en akut episode af PE. Dette vil blive diskuteret nedenfor..

Rivaroxaban er det eneste PLA, der har vist sig at reducere risikoen for VTEC hos patienter med stabil koronar arteriesygdom eller perifer arteriel sygdom (i kombination med aspirin). I henhold til resultaterne af COMPASS-undersøgelsen reducerede den kombinerede anvendelse af rivaroxaban i en dosis på 2,5 mg 2 gange / dag og aspirin i en dosis på 100 mg sammenlignet med standardbehandling med aspirin 100 mg / dag signifikant dødeligheden fra CVD og slagtilfælde (i gennemsnit med 25%) og besatte større samlet klinisk effektivitet sammenlignet med rivaroxaban monoterapi.

Derudover er rivaroxaban også den eneste PLA, der er godkendt til anvendelse i dobbelt antiplateletbehandling (DAAT) som et middel til sekundær forebyggelse af en atherothrombotisk begivenhed (hjerte-kar-død, hjerteinfarkt eller slagtilfælde) i det første år efter at have lidt af ST-segment elevation ACS (STEMI)... I ATLAS ACS 2-TIMI 51-undersøgelsen blev det bevist, at tilsætningen af ​​rivaroxaban i en dosis på 2,5 mg 2 gange / dag til standard DAAT (aspirin + clopidogrel) i 12 måneder (behandling kan forlænges op til 24 måneder for visse grupper af individer ) reducerede risikoen for tilbagevendende atherothrombotiske hændelser signifikant; Derudover førte brugen af ​​rivaroxaban til et fald i forekomsten af ​​stenttrombose. Tilsætningen af ​​rivaroxaban til standard AADAT er mulig i følgende kliniske situation: "hos patienter med ACS uden et tidligere slag eller kortvarigt iskæmisk angreb, med en høj koronar risiko og en lav sandsynlighed for blødning".

Der var også en planlagt prospektiv undersøgelse af X-VeRT (versus warfarin), hvor rivaroxaban 20 mg blev brugt en gang som antikoagulantia til cardioversion hos patienter med AF. Det blev vist, at tidlig kardioversion kunne udføres inden for 4 timer til 5 dage efter indtagelse af den første dosis af lægemidlet i fravær af en trombe i venstre atrial vedhæftning, bekræftet ved transesophageal ekkokardiografi (TEE). Ved udførelse af forsinket kardioversion gjorde rivaroxaban oftere det muligt at sikre beredskab til kardioversion efter 3 uger fra starten af ​​indtagelse af lægemidlet uden at forlænge denne periode på grund af dosisvalg i sammenligning med standard enoxaparin + warfarinregime. Sikkerheden var sammenlignelig med rivaroxaban.

apixaban

I øjeblikket gentager indikationerne for dens anvendelse de vigtigste indikationer for udnævnelsen, karakteristisk for alle PLA, som blev beskrevet ovenfor. ARISTOTLE- og AVERROES-studierne viste, at apixaban 5 mg to gange dagligt hos patienter med ikke-valvulær AF er mere effektiv til at reducere risikoen for slagtilfælde og systemisk emboli (sammenlignet med warfarin og ASA), samlet dødelighed og større blødninger (sammenlignet med warfarin) med en lignende risiko for blødning med ASA i AVERROES-studiet (den gennemsnitlige daglige dosis var 165 mg) [12]. Korrektion af dosis af apixaban (reduktion til 2,5 mg 2 gange om dagen), når det bruges til denne indikation er påkrævet, hvis 2 af 3 af følgende indikatorer er til stede: GFR 80 år gammel, kropsvægt med hensyn til effektivitet, det var på samme niveau med standardbehandling (enoxaparin + warfarin ), men var sikrere med hensyn til udvikling af hæmoragiske komplikationer (risikoreduktion med 69%); Som et middel til langtidsbehandling indikerede dataene en reduktion i risikoen for tilbagevendende VTEC med 80-82% uden at øge risikoen for hæmoragiske komplikationer. Apixaban har således doser undersøgt i kliniske forsøg for hver behandlingsperiode og forebyggelse af VTEC: 10 mg 2 gange om dagen - til behandling af den akutte periode i 7 dage; 5 mg 2 gange om dagen - til yderligere behandling og forebyggelse af tilbagefald, mindst 3 måneder; 2,5 mg 2 gange om dagen - til langsigtet sekundær forebyggelse.

Der er udført sammenlignende undersøgelser mellem apixaban og rivaroxaban (EINSTEIN-DVT og EINSTEIN-PE). I henhold til deres resultater forekommer det i behandlingen af ​​en akut episode af PE at foretrække at ordinere apixaban og i behandlingen af ​​en akut episode af isoleret DVT - rivaroxaban. Effekten af ​​rivaroxaban og apixaban ved sekundær forebyggelse af VTEC var den samme (reduktionen i risikoen for tilbagevendende VTEC i EINSTEIN-forlængelse var 82%), men rivaroxabans sikkerhedsprofil var lidt værre. Hvis vi sammenligner sikkerheden ved apixaban med dabigatran og rivaroxaban, er det i øjeblikket det sikreste af dem med hensyn til risikoen for massiv blødning ved langvarig brug i mindst 6 måneder (fig. 9).

Figur 9 | Effektivitet og sikkerhed af PLA versus warfarin.

Når du bruger apixaban som et middel til at forhindre VTEC efter hofte- eller knæudskiftning, er doseringsregimet som følger: 2,5 mg 2 gange / dag i 35 dage efter hofteudskiftning og inden for 12 dage efter knæudskiftning (ADVANCE-2 og ADVANCE-3).

Edoxaban

Edoxaban er den sidste af PLA, der blev godkendt til brug af FDA og EMA i 2015; i vores land registreres det fra og med 2018. Det kan hidtil bruges af to grunde:

  • Forebyggelse af slagtilfælde, systemisk tromboembolisme og reduktion af hjerte-kar-dødelighed hos patienter med atrieflimmer;
  • Behandling af akut dyb venetrombose (DVT) og / eller PE.

Effekten og sikkerheden af ​​edoxaban for de ovennævnte indikationer blev undersøgt i to fase III RCT'er: Hokusai-VTE og ENGAGE AF-TIMI 48. Resultaterne af Hokusai-VTE, hvor edoxaban blev sammenlignet med LMWH eller med en kombination af LMWH + warfarin hos patienter med en akut episode af DVT og / eller PE, viste, at behandling med edoxaban (60 mg 1 gang / dag) efter initial behandling med LMWH i 5-10 dage ikke var mindre effektiv end referencebehandling med warfarin hos patienter med en lang række episoder med venøs tromboembolisme af varierende sværhedsgrad. Edoxaban viste også en lavere blødningshastighed sammenlignet med warfarin.

Studiet ENGAGE AF-TIMI 48 (sammenligning med warfarin) undersøgte virkningen og sikkerheden af ​​edoxaban som en forebyggende foranstaltning mod slagtilfælde / systemisk emboli hos patienter med AF, der anvendte to doser: 30 mg 2 gange / dag eller 60 mg 1 gang / dag. Ifølge resultaterne er edoxaban ikke ringere end warfarin med hensyn til forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli, forudsat at INR er godt kontrolleret med warfarin (70% af tiden, at INR er i det terapeutiske område) med en signifikant lavere risiko for større blødninger. Imidlertid anbefaler American Heart Association (AHA) ikke brugen af ​​edoxaban i en dosering på 60 mg 1 gang om dagen med en GFR over 95 ml / min på grund af den øgede risiko for iskæmisk slagtilfælde sammenlignet med den samme warfarin. Doseringsundersøgelser pågår.

For tiden er der gennemført en planlagt prospektiv undersøgelse ENSURE-AF, hvor muligheden for at bruge edoxaban til cardioversion hos patienter med AF uden tidligere brug af antikoagulantia er undersøgt. I henhold til dens fund er edoxaban et effektivt og sikkert alternativ til den traditionelle 3-ugers kombination af enoxaparin / warfarin for patienter, der gennemgår elektiv elektrisk cardioversion af ikke-valvular AF. Dens enkeltdosis (60 mg 1 gang / dag) tillader tidlig kardioversion (AF med næsten den samme sikkerhedsprofil sammenlignet med warfarin. Forskning i at finde anvendelsessteder for dette stof fortsætter nu. Det er også for tidligt at tale om specifikke bivirkninger forbundet med at tage edoxaban, så det er værd at huske på den bivirkning, der er fælles for alle PLA i form af en øget risiko for at udvikle massiv eller klinisk signifikant mindre blødning.

Bivirkninger og kontraindikationer

Bivirkningerne forbundet med at tage rivaro / apixaban er praktisk talt de samme som for andre PLA. Du skal være forsigtig i følgende situationer:

  • reduktion i GFR mindre end 15 ml / min (for rivaroxaban);
  • en historie med leversvigt (Child-Pugh klasse C), en historie med overfølsomhed over for rivaroxaban, en dobbelt stigning i ALT / AST (for apixaban);
  • indtagelse af rivaro / apixaban sammen med stærke hæmmere / inducerere af cytochrome p450.

En almindelig bivirkning for disse lægemidler er en øget risiko for latent eller åben blødning og som en konsekvens af post-hæmoragisk anæmi. Brug af rivaroxaban er ofte ledsaget af kløe, hududslæt og udvikling af subkutan blødning. Hovedpine og svimmelhed bemærkes også (spørgsmålet forbliver, om de er primære eller er tegn på skjult blødning). Brug af apixaban såvel som dabigatran kan ledsages af "gastritis-lignende" klager fra patienten. Den "specielle" bivirkning af apixaban er menorrhagia. Som nævnt ovenfor kan risikoen for større eller mindre klinisk signifikant blødning ikke udelukkes ved anvendelse af PLA. Henstillinger til behandling af patienter med blødning under anvendelse af apixaban vil blive knyttet til dette indlæg (fig. 10).

Figur 10 | Anbefalinger til behandling af patienter med blødning under anvendelse af apixaban.

Modgift terapi

Som nævnt ovenfor undersøges i øjeblikket yderligere to modgift, der kan eliminere virkningen af ​​apixaban - andexanet alfa og en modgift “imod alle” - tiraparantag / aripazin (PER977).

Andexanet alfa er en rekombinant human Xa-faktor, der dosisafhængigt binder direkte hæmmere af Xa-faktor med den samme affinitet som nativ Xa-faktor (fig. 11). Derudover er det også i stand til at forstyrre bindingen af ​​LMWH og fondaparinux til antithrombin III og derved "slukke dem" fra arbejde. ANNEXA-4 (fase III) -undersøgelsen, som vurderede både effektivitet og sikkerhedsprofil for andexanet hos patienter med større blødninger under behandling med alle aktuelt kendte faktor Xa-hæmmere, skulle have sat scenen for FDA til at godkende dette modgift i slutningen af ​​2016. årets. I denne forbindelse forbliver en sådan forsinkelse i registreringen af ​​stoffet et mysterium.

Cyraparantag er et positivt ladet molekyle, der binder PLA ved hjælp af brintbindinger, men denne interaktionsmekanisme er ikke fuldt ud bekræftet. Tsiraparantag binder ikke til plasmaproteiner og har ingen lægemiddelinteraktioner, hvilket kan være dets ubestridelige fordel. Men indtil videre er resultaterne af kun en fase I-undersøgelse offentliggjort (prøven bestod af ca. 80 mennesker), så det er for tidligt at drage nogen konklusioner, det er stadig at håbe og tro på den ultimative succes med denne modgift..

Figur 11 | PLA-antidoternes virkningsmekanisme.

Figur 12 | Indikationer for brug af modgift mod PLA.

Figur 13 | Indikatorer, der skal vurderes før modgiftadministration.

Figur 14 | Algoritme til stop af PLA's handling i tilfælde af alvorlig blødning.